新机遇！PI3K 抑制剂领域或将迎来大爆发

临床前及临床研究证明，对该通路的抑制具有较好的癌症治疗效果，并促进了一批上市药物的产生。在这篇文章中，我们介绍了 PIK3/AKT/mTOR 信号通路的研究进展，并盘点了针对该通路已经上市的治疗药物。

      PI3K/AKT/mTOR   
 

PI3K

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3 kinase, PI3K）/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路是人类癌症中被普遍激活的信号通路之一。PI3K 根据结构特征、调节模式、底物特异性可以分成3 类。Ⅰ类 PI3K 通常与癌症具有密切的联系。其中ⅠA 类包含 PIK3CA、PIK3CB和 PI3KCD 3 种基因，分别编码了催化亚单位 p110α、p110β 和 p110δ。ⅠB 类包含 PIK3CG 编码了 p110γ。p110α、p110β 基本存在于所有组织中，而 p110δ 和 p110γ 仅存在于造血系统的细胞中。ⅠA 类 PI3Ks 为异二聚体脂质激酶，由一个催化亚单位 p110 和一个调节亚单位 p85 组成，它们常常与癌症的发病机制相关。在一些癌症中检测到了高频率的 PIK3CA 突变，例如子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌（包括 35% 的 HER 阳性乳腺癌，20%-25% 的 HER 过表达乳腺癌，三阴性乳腺癌中的突变频率较低）。
 

人第 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN）是 PI3K 的负调节因子，具有肿瘤抑制作用。在人类癌症中 PTEN 常常由于突变导致功能丢失。肿瘤抑制基因 PTEN 通过将 PIP3 去磷酸化变成 PIP2 来拮抗 PI3K，在正常细胞中 PIP3 的水平受到了 PTEN 的严格调控。在人类癌症中，PTEN 常常会由于突变或者删除导致胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、恶性黑色素瘤和前列腺癌等。与之相似的 Ⅱ型多磷酸肌醇 4-磷酸酶（inositol polyphosphate 4-phosphatase type II, NPP4B）也有肿瘤抑制作用，可以将 PIP3 去磷酸化变成 PIP2。

AKT

AKT 是 PI3K 下游的直接效应器，不同亚型的 AKT 经常会发生过表达或者突变。PI3K/AK/mTOR 通路的过度激活常常与靶向治疗及表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）介导内分泌治疗的耐受性相关。经过大量的临床前研究，目前只有少数靶向 PI3K 和 mTOR 的抑制剂被批准上市。虽然靶向 PI3K，AKT，mTOR 及 mTOR1 和 mTOR2 复合物的抑制剂在临床试验中展现出一定的潜力，但要成功转化为药物还有一段路要走。

受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）及其配体包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）家族，胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）受体和胰岛素，成纤维细胞生长因子等生长因子与 RTKs 结合后可以激活 PI3K。随后，PI3K 磷酸化磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2）使之转化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate, PIP3）。

作为第二信使，PIP3 为 AKT 提供了结合位点，在整条通路中 AKT 扮演了中心介导者的角色。之后，3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（phosphoinositide-dependent kinase 1, PDK1）使 Akt thr308 位点磷酸化。磷酸化 Akt 通过 TSC1/2（tuberous sclerosis 1/2 complex）激活下游效应器 mTOR，上调不同的转录因子，促进蛋白合成，细胞生长、生存、迁移等。另一方面，激活的 mTORC2 磷酸化 Akt ser473 位点，导致 Akt 的过度激活。对多条细胞信号通路组成基因的遗传分析研究表明，在人类癌症中 PI3K/Akt/mTOR 通路的基因常常会发生改变。其中，两个关键基因 PIK3CA 和 PTEN 的改变频率高，尤其是在结直肠癌和乳腺癌中，值得一提的是，这两种癌症中的基因改变包括突变和扩增有 70% 以上来自该通路。

PIK3/AKT/mTOR信号通路

mTOR

mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，发挥 PI3K 和 AKt 下游效应器的作用。mTOR 通常和其他蛋白分子相互结合，以两种不同形式的复合物存在，即 mTORC1 (mTOR complex 1) 和 mTORC2 (mTOR complex 2)。这些复合物和不同的分子相互联系发挥不同的功能。活化的 mTORC1 磷酸化激活下游 p70S6K 和 4EBP1，影响细胞的 mRNA 易位和蛋白质合成，葡萄糖代谢与脂质合成。mTORC2 使底物分子 Akt ser473 位点磷酸化促进细胞肌动蛋白细胞骨架的形成。rapamycin 和它的类似物 (rapalogs) 包括 everolimus 选择性靶向抑制 mTORC1，而 rapalogs 对 mTORC2 的抑制作用并不敏感，这种不*抑制作用产生的负反馈会导致 Akt ser473 位点磷酸化而激活，并通过其它下游效应器促进增殖信号。由于 PIK3/AKT/mTOR 通路多个组成基因在人类癌症中高频率的改变，它们已经成为癌症治疗的重要分子靶标。

      靶向 PI3K 的治疗药物    

时至今日，共有 3 个 PI3K 抑制剂被批准用于治疗癌症。Idelalisib (Zydelig) 是一种 PI3Kδ 抑制剂，于 2014 年 7 月被 FDA 批准上市。该药被批准用于（1）与rituximab联合治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic Leukemiam, CLL）;（2）治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤;（3）至少接受过两次全身治疗的淋巴细胞性淋巴瘤患者。严格来说，它未被批准用于未经治疗的慢性淋巴细胞白血病。 Copanlisib (Aliqopa)，是一种主要针对 PI3K-α 和 PI3K-δ 的 PI3K 抑制剂。2017 年 9 月，该药物获得 FDA 批准用于至少接受过两次全身治疗的复发性滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）成年患者。 Duvelisib (Copiktra)，是一种口服有效的 PI3Kδ 和 PI3Kγ 双重抑制剂。2018 年 9 月 24 日获 FDA 批准上市。该药物用于复发或难治性 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma, SLL）的成年患者，推荐在至少两次既往治疗之后使用。对于复发或难治性 FL，推荐在至少两次全身治疗之后使用。

Idelalisib、Copanlisib 、Duvelisib结构

      靶向 mTOR 的治疗药物    
 

Rapamycin被批准用作免疫抑制剂。第一代 mTOR 抑制剂 rapalogs 包括 everolimus，sirolimus 和 temsirolimus，被批准用于癌症的治疗。其中 everolimus 用于治疗晚期神经内分泌肿瘤、晚期乳腺癌、晚期无功能胃肠道和肺神经内分泌肿瘤。sirolimus 用于治疗淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis, LAM）， temsirolimus 用于治疗晚期肾细胞癌。

Everolimus、sirolimus、temsirolimus结构

尽管部分已获批上市的 PI3K 抑制剂存在药物耐受性差和耐药等问题，但仍有数十种亚型选择性及个别泛 PI3K 抑制剂正处于临床研发阶段，预计未来一段时间，将会有更多 PI3K 抑制剂上市，PI3K 抑制剂领域或将迎来大爆发。陶术生物能够提供多种 PI3K 通路相关的小分子抑制剂，助力相关领域的研究。

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