“点击化学”结合微通道反应器实现药物连续合成

“点击化学(Click chemistry)”的概念由Sharpless教授在2001年提出[1]，希望通过简单的方法，把分子片段像扣搭扣一样拼接起来。常见的反应有张力环亲电试剂的亲核开环反应、羰基化合物温和的缩合反应、环加成反应（以叠氮化物和炔的1,3-偶极环加成反应最为经典）等[2-4]。

随着越来越多的科研人员进行这方面的研究，点击化学已经被广泛用于生物分子、表面、颗粒和有机化合物的改性等，在生物标记、药物合成、新材料合成等领域获得了实际应用。

2014年，美国麻省理工学院Timothy F. Jamison教授（连续流技术应用专家）课题组就报道了使用点击化学和微通道反应器实现了抗癫痫药物卢非酰胺（Rufinamide）的连续化合成，该研究结果发表在了期刊Organic Process Research Development上[5]。卢非酰胺的合成路线如图1所示（注：之前本公众号也对类似结构的连续溴化反应研究做过介绍，点击划线文字了解详情）。

图1. 卢非酰胺的合成路线

1.中间体2,6-二氟苄基叠氮的连续流动合成

如图2所示，反应在室温下，使用微通道反应器，仅需要1分钟，即可实现原料8的*转化。2,6-二氟苄基叠氮属于叠氮化合物，长时间储存有风险，适合原位制备、原位反应（消耗）（注：类似的连续化反应本公众号之前也有介绍，点击划线文字了解详情）。

图2. 中间体2,6-二氟苄基叠氮的连续流动合成

2.中间体丙炔酰胺的连续流动合成

如图3所示，在0℃条件下（间歇釜反应温度-78℃），丙炔酸甲酯和28-29%浓度的氨水进行反应，在微通道反应器中停留时间5分钟，获得了>95%的转化率。丙炔酰胺是一类不稳定中间体，容易发生聚合反应。

图3. 中间体丙炔酰胺的连续流动合成

3.点击化学（Click Chemistry）反应（[3+2]环加成反应）

在获得了前面两个中间体的连续化合成工艺后，作者采取汇聚式合成的方法，在微通道反应器上将两步反应所得中间体原位进行点击化学（Click Chemistry）反应（[3+2]环加成），即获得产品卢非酰胺（图4）。

作者对点击化学反应进行了条件优化，考察了微通道反应器材质、反应温度、停留时间、反应压力等条件。最后使用铜材质的微通道反应器（1/16" 外径和 0.03"内径）,在110℃温度和100psi压力下，反应6.2分钟，获得了98%的HPLC收率。几步反应最长停留时间为11分钟，总分离收率高达92%。

图4. 卢非酰胺的全连续流合成研究

• 点击化学是一类十分有趣的化学合成方法；

• 麻省理工的Jasmison教授课题组，利用点击化学和微通道反应器技术，成功地实现了药物卢非酰胺的全连续化合成，并获得了92%的总收率；

• 采用微通道反应器技术实现了叠氮化合物和不稳定中间体丙炔酰胺的原位制备和原位消耗，提升了反应的安全性和收率。