治疗疼痛的潜力靶点——NGF

研究表明，NGF在外周痛觉过敏和炎症中发挥着关键作用，参与慢性疼痛的调节，是慢性疼痛治疗的潜在靶点。NGF最早在伤害性初级神经元/纤维发育中被发现，后来被发现在成人炎症性痛觉过敏中发挥作用。自从被发现以来，越来越多的研究都证明NGF参与了肌肉骨骼疼痛、关节炎疼痛和癌症疼痛的发生。在包括炎症性疼痛和肿瘤相关疼痛等疼痛状态下， NGF被发现水平明显升高，NGF mRNA在一些手术切口的皮肤和肌肉中也被发现显著增加。而NGF的选择性拮抗剂已被证明在各种急性和慢性疼痛状态的动物模型中非常有效，并且没有显著的副作用。

神经生长因子（NGF）是一种由外周组织损伤刺激产生和释放的神经生长因子，它的表达水平通常在慢性神经系统疾病中会增加。NGF与其受体TrkA结合，激活TrkA细胞内结构域激酶和下游信号通路的磷酸化，会导致神经递质的产生和异位放电，从而导致了疼痛的发生。基于上述机理， NGF是用于疼痛治疗的一个有潜力的靶点。

研究表明，抗NGF抗体可以通过阻断NGF与其受体的结合来干扰神经系统，从而发挥镇痛作用，因此许多国内外的药企正在开发针对NGF的抗体药物用于疼痛治疗。辉瑞/礼来合作开发的Tanezumab是最早进入临床的NGF抗体药物，但由于其安全性问题其上市之路数度受阻，随后，被认为是NGF单抗接力棒的Fasinumab（再生元）也在安全性问题上遇到了挑战，被FDA叫停了临床实验，尽管安全性问题成为该靶点药物研发的主要瓶颈，但作为疼痛领域有希望的下一代镇痛药物靶点，仍然阻挡不了后来者络绎不绝的研发热情。值得一提的是，去年，美国FDA批准了一款NGF单抗药物Solensia（Frunevetmab注射液），用于控制猫骨关节炎相关疼痛，尽管是动物用药，但这也是NGF单抗的成功，为后续用于人类疼痛治疗的NGF抗体药物研发也带来了一定信心。目前，国内也已经有多家企业的NGF抗体获得NMPA的临床批件，其中包括达石药业的DS002、未名生物的SMR7694、苑东生物子公司成都优洛生物的EP-9001A和康方生物的AK115，泰诺麦博生物的TNM009等。