中医药是中华民族的瑰宝，源远流长。中医治疗的主要手段是使用中药方剂，而中药方剂处方通常含有多种药用成分[1]。以中药中的草药为例。一般来说，草药是几种药用植物的提取物、干燥的植物材料或细粉。这些混合物被认为在治疗中产生协同作用。活性、非活性和有毒成分都包含在混合物中，具有不可预测的剂量反应和毒理学性质，这就可能存在潜在问题。因此，从传统的和常用的中药中鉴定和分离活性成分是多组分药物设计的基石。
■ 诺贝尔奖：提起中医药，首先浮于脑海的一定非莫属了吧~ 屠呦呦性地发现中药单体 -- ，开创了疟疾治疗的新方法，荣获 2015 年诺贝尔生理学或医学奖。这个发现，也一度把中药单体的发展推向了高潮。
，是一种倍半萜内酯。1967年，屠呦呦作为负责人参与了中国建立了一个防治疟疾的国家项目--523 工程，从中草药中提取和分离可能具有抗疟疾活性的成分。该团队调查了 2000 多种中草药制剂，确定了 640 种可能具有抗疟活性的靶点。从 200 多种中草药中提取的 380 多种提取物对疟疾小鼠模型进行了抗疟效果评价。在 1972 年，鉴定出一种无色结晶物质为提取物的活性成分，将其命名为(图 1a,b)。随后于 1975 年在生物物理研究所团队的协助下确定了其立体结构 (图 1c)[2]。2005 年，世界卫生组织宣布将治疗疟疾的战略转向联合疗法 (ACT)。
图 2. 用于发现抗病毒先导化合物的 KB-HTS 方案[2]首先，挖掘选择了中医古籍论著中具有潜在抗病毒活性的方剂，通过对这些配方的标准化色谱分离，构建了一个 1306 个成分的提取文库，筛选出具有抗病毒活性的候选分子。然后，结合高效液相色谱-质谱 (HPLC-MS)、蛋白质印迹法 (Western blot) 和免疫荧光，最终鉴定出 3 个具有良好抗病毒活性的 hit 化合物，并对其作用机制进行了探讨。
类似的，2023 年四川大学的 Zhao Xudong 团队建立了一个 EGFP 敲入 CSC 报告基因细胞模型，以包含 386 种中草药的 8344 种成分的文库为基础，进行高通量筛选，鉴定了肿瘤干细胞 (CSCs) 特异性化合物，然后通过 LC-MS/MS 进行表征，将分离出的化合物进一步进行细胞毒性试验 (如细胞增殖、细胞死亡、DNA 损伤、线粒体膜变化和体外肿瘤形成等)。并且进行了表面等离子共振分析，蛋白质印迹和免疫组织化学和体内异种移植肿瘤生长实验等，以确定化合物在 CSC 中的潜在机制 (图 3)。最终从根生植物 Tacca. subflabellata 中鉴定出 Taccaoside A 可作为潜在的抗 CSC 药物的先导化合物[4]。
图 3. CSC 特异性药物的先导化合物筛选及机制研究[4]
使用高通量筛选中药文库中具有生物活性的化合物，鉴定出 Taccaoside A 并通过分子研究确定介导其细胞毒性作用的直接结合靶点 RAS 以及相关机制。■ 小结
基于传统中药的化学多样性和药理特性，中药在多靶点药物设计中具有很大的潜力。一方面，高通量筛选技术可以利用自动化设备及灵敏的检测系统等使生化或细胞事件能够重复和快速测试化合物数十万次。另一方面，其结合数量庞大的中药样品库，可以实现药物筛选的规模化。既充分利用了中药资源，又提高了传统中药来源的药物发现的几率，同时提高了中医药开发的质量。
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参考文献
