胃肠道具有吸收营养物质的重要任务，这是一个复杂的过程，需要一个完整的屏障，允许营养物质通过，但同时保护宿主免受入侵的微生物的侵袭。为了维持和调节肠道内环境的稳定，肠道内装有体内最大数量的巨噬细胞之一。在这里，研究者将讨论目前对肠道巨噬细胞异质性的理解，并描述它们在稳定状态下肠道不同解剖生态位中的主要功能。此外，还讨论了巨噬细胞在炎症条件下的作用，如感染、炎症性肠病和术后肠梗阻，强调了巨噬细胞在免疫防御中的作用。总而言之，我们描述了巨噬细胞和肠道神经系统在发育和成年期之间的相互作用，并强调了它们在衰老和糖尿病背景下对神经退化的贡献。
巨噬细胞最早由埃利·梅奇尼科夫在19世纪80年代初发现，是一种蜂拥至损伤部位并吞噬颗粒物质的细胞。随后的研究表明，不同器官中的组织内巨噬细胞具有相似的形态和功能特征，提示存在共同的祖细胞。在20世纪70年代，van Furth提出了“单核巨噬细胞系统”的概念，提出所有组织的巨噬细胞都来自循环中的单核细胞，这些单核细胞迁移到组织中进行进一步分化。然而，在过去的十年中，命运图谱技术和共生实验的出现使得精确识别组织巨噬细胞的来源成为可能，发现许多组织驻留的巨噬细胞群体在很大程度上是在胚胎发育期间播种的，并且能够在整个成年期局部自我维持。开创性研究进一步明确，在胚胎发生期间，巨噬细胞前体细胞在三个独立的、随后的定植浪潮中播种给不同的器官，这些定植浪潮来自卵黄囊来源的、胎肝来源的和明确的骨髓来源的造血。因此，驻留在组织中的巨噬细胞只能在特定条件下由循环造血单核细胞补充，例如随着时间的推移而耗尽或消失。因此，不同器官中的组织巨噬细胞代表了胚胎和造血来源的巨噬细胞的异质性池。
巨噬细胞作为组织动态平衡的主要守门人的关键重要性现已得到充分证实。巨噬细胞通过感知周围的微环境并根据它们所处的显微解剖生态位获得特定的表型来快速适应它们的功能。这尤其适用于复杂的异质器官，如胃肠道(GI)。
胃肠道的重要任务是协调(1)营养物质的消化和吸收，(2)保护我们的身体免受管腔内细菌的侵袭，同时(3)维持饮食和共生抗原的耐受环境。肠道巨噬细胞通过执行不同的和看似不协调的职责的多种组合，积极地支持胃肠道的动态平衡。例如，最近的研究表明，肌肉巨噬细胞可以通过支持肠道神经元来促进胃肠动力，而粘膜巨噬细胞的任务是支持口服对食物抗原的耐受性，同时也清除突破上皮屏障的病原体。因此，功能不同的巨噬细胞群存在于不同的解剖生境中，包括上皮、血管丛、肠腺、次级淋巴器官、外肌和肠道神经系统。
血管相关巨噬细胞：肠道的守门人
宿主不仅需要在粘膜部门的水平上保护自己免受入侵的微生物的侵袭，而且还需要防止病原体向体循环的分布。为此，内皮细胞由与血管相关的巨噬细胞组成的致密网络支持，这些巨噬细胞建立所谓的肠道血管屏障。绒毛中的血管相关巨噬细胞不断被循环中的CCR2+细胞取代，并依赖于单核细胞通过NR4A1的分化。这种转录因子是由来自微生物组的介体诱导的，因为在无菌和抗生素治疗的小鼠绒毛中血管周围巨噬细胞的密度和分布明显受损。值得注意的是，在后一种情况下，肠道-血管屏障受损，导致感染期间肠道细菌的系统性传播增加，并增加肿瘤转移。
肠道神经元相关巨噬细胞：肠道的小胶质细胞
食物的消化和吸收需要许多生物过程的精细协调，包括分泌和肠道运动。为了精细地协调不同的过程，胃肠道配备了自己的神经系统，即肠道神经系统(ENS)，该系统在很大程度上独立于大脑或脊髓输入来控制肠道功能。ENS由两个神经丛组成：位于黏膜下层的粘膜下神经丛和位于外肌环层和纵肌层之间的肌间神经丛。虽然固有层内的巨噬细胞表现为经典的阿米巴形态，但位于肠神经丛附近和肠道肌层内的驻留巨噬细胞表现出不同的形态。位于肌纤维旁的巨噬细胞呈细长的双极形态，而位于肌间平面的巨噬细胞具有分叉的形态，长树突随着时间的推移保持不变。在功能上，双极巨噬细胞是肠道收缩的重要调节器，通过旁分泌PGE2以一种不依赖神经元的方式刺激运动，而分支巨噬细胞与神经元密切相互作用，正如我们小组和其他人的研究所证明的那样。研究者最近已经证明，居住在肠神经元(神经元相关巨噬细胞)附近的巨噬细胞群体是长期存活和自我维持的。转录分析表明，这些长寿的神经元相关巨噬细胞表达几种典型的小胶质细胞样转录本，如TREM2、Tem119、P2ry12和Olflm 3，这一特征现在已知为几个周围神经相关巨噬细胞群所共有。从功能上讲，这些神经元相关的巨噬细胞对神经元的存活是需要的：长寿人群的特异性耗尽导致依赖caspase3的神经元丢失，最终导致蠕动改变和肠道分泌减少。
炎症性肠病中的巨噬细胞
炎症性肠病(IBD)是一种以克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)为主的衰弱疾病，以反复发作的胃肠道间歇性炎症为特征。它是一种复杂的免疫介导的疾病，发生在对微生物组和其他环境因素表现出免疫反应失调的遗传易感个体中。某些IBD易感基因(即CDH1、GNA12、C1orf106和PTPN2)会导致上皮细胞死亡增加和紧密连接的调节缺陷，从而损害肠道屏障功能并增加腔内容物的内流。因此，粘膜免疫细胞通过激活PRRs对这种增加的抗原负荷做出反应，导致组织损伤。受损和濒临死亡的细胞释放抑制物(即S100A8A100A9复合体、钙保护素、S100A12、HMGB1、IL-1a和IL-33)，它们通常驻留在细胞内或隔离在细胞外基质中，当释放时会促进炎症。肠道巨噬细胞PRR信号的遗传缺陷(即人类NOD2和CARD9基因的改变)导致NFkb信号通路或NLRP3炎症体的错误激活，导致炎性细胞因子的异常产生，这在IBD中是常见的。当细菌和潮湿成分突破第一道防线(即上皮下巨噬细胞)时，它们就会到达血管壁龛。在这里，血管周围巨噬细胞试图保护绒毛和粘膜下层的肠血管屏障，但不能抵抗腔内容物的转移，活动期IBD患者血清中检测到内毒素血症就是明证。此外，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，血管相关CD169+巨噬细胞作为哨兵，在PRR激活时分泌趋化物质CCL8，以协调循环免疫细胞的招募。值得注意的是，患有活动期疾病的IBD患者的粘膜活检组织也显示CCL8水平升高。
总结
近年来，肠巨噬细胞生物学领域在巨噬细胞异质性、生态位在决定巨噬细胞表型中的作用以及各种肠道巨噬细胞亚群在健康和疾病中的作用等方面的了解方面取得了重大进展。然而，尽管取得了进展，关键问题仍然没有得到回答。尤其令人惊讶的是，肠道巨噬细胞的个体发育还没有明确的定义，特别是目前还不清楚个体发育本身是否对巨噬细胞的表型和功能起作用。此外，由于巨噬细胞表现出惊人的可塑性和适应性，需要进一步的努力来阐明特化的巨噬细胞亚群在炎症和感染的启动、进展和消退中的作用。最后，巨噬细胞在支持和维持ENS中的作用的最新进展为进一步研究如何在胃肠道神经退行性疾病的背景下利用这些细胞的治疗潜力打开了大门，这对当今的社会来说是一个巨大的社会经济负担。
