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生物通报道  近日来自*、南京大学、美国密歇根大学医学院及美国康奈尔大学的研究人员在新研究中揭示了肝脏中内质网应激IRE1通路介导血糖调节发生紊乱的新机制。这一研究成果在线发表在9月12日的《美国*院刊》（PNAS）上。

文章的通讯作者是中科院上海生科院营养科学研究所刘勇研究员，其1995年毕业于美国Rutgers新泽西州立大学和UMDNJ-RWJ医学院微生物与分子遗传学专业，主要研究方向是利用细胞系统和特定小鼠与果蝇模式系统，借助生物化学、遗传学和分子细胞生物学手段，研究调控体内代谢信号转导和能量平衡的分子与细胞机制等。博士研究生毛婷和邵孟乐为这篇文章的共同*作者。

细胞应激在营养失衡导致肥胖与2型糖尿病等代谢疾病的发生发展中扮演重要的角色。内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）作为真核细胞中蛋白质折叠加工与质量监控、脂类合成与分泌的重要细胞器，其稳态平衡对于维持细胞功能至关重要。当内质网不能承担蛋白折叠的高负荷或内质网中脂类代谢发生异常，就会引发细胞内质网应激（ER Stress）而激活未折叠蛋白响应（Unfolded Protein Response, UPR），从而增强内质网的应对处理能力。近期大量研究显示，内质网应激是连接肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要病理机制之一。

内质网跨膜蛋白IRE1α（Inositol Requiring Enzyme 1α）是一种在进化上具有高度保守性的内质网应激感应分子。IRE1α集蛋白激酶与核糖核酸内切酶活性于一体，可以通过自身磷酸化被激活，在细胞应激状况下参与决定细胞的生死命运。继前期研究发现IRE1α通路在胰岛β细胞中的动态调节机制（Qiu et al, Science Signaling, 2010）后，研究人员通过动物模型研究发现，肝脏中IRE1α信号通路可以感应机体能量变化，在禁食情况下IRE1α被磷酸化激活。进一步研究显示，在胰岛α细胞分泌的胰高血糖素（Glucagon）刺激下，蛋白激酶A （ PKA ）能够直接使IRE1α激酶结构域内的一个关键丝氨酸位点（Ser724）发生磷酸化；代谢功能实验和转录组学研究则表明，藉此活化的IRE1α参与胰高血糖素对肝脏多种代谢途径的调节，包括对糖异生通路的调控；在伴有空腹高血糖症状的肥胖小鼠模型中，胰高血糖素水平的异常升高通过PKA作用，使IRE1α处于代谢应激下的过度激活状态，而抑制IRE1α通路则显著改善血糖水平并提高机体的葡萄糖耐受能力。

这些结果揭示了G蛋白偶联受体－蛋白激酶A（GPCR－PKA）通路与IRE1α通路在功能上的信号交流，证明IRE1α不仅是蛋白折叠状况、也是营养与代谢信号的感应器，同时提示特异调节肝脏IRE1α的活性具有防治2型糖尿病的潜力。

该项研究得到*重大研究计划、国家自然科学基金委、上海市科委及中科院等部门的基金支持。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

PKA phosphorylation couples hepatic inositol-requiring enzyme 1α to glucagon signaling in glucose metabolism

The endoplasmic reticulum （ER）-resident protein kinase/endoribonuclease inositol-requiring enzyme 1 （IRE1） is activated through transautophosphorylation in response to protein folding overload in the ER lumen and maintains ER homeostasis by triggering a key branch of the unfolded protein response. Here we show that mammalian IRE1α in liver cells is also phosphorylated by a kinase other than itself in response to metabolic stimuli. Glucagon-stimulated protein kinase PKA, which in turn phosphorylated IRE1α at Ser724, a highly conserved site within the kinase activation domain. Blocking Ser724 phosphorylation impaired the ability of IRE1α to augment the up-regulation by glucagon signaling of the expression of gluconeogenic genes. Moreover, hepatic IRE1α was highly phosphorylated at Ser724 by PKA in mice with obesity, and silencing hepatic IRE1α markedly reduced hyperglycemia and glucose intolerance. Hence, these results suggest that IRE1α integrates signals from both the ER lumen and the cytoplasm in the liver and is coupled to the glucagon signaling in the regulation of glucose metabolism.

作者简介：

刘勇　　

中科院上海生命科学研究院研究员 　　
所系名称 营养科学研究所 　　
专业名称 生物化学与分子生物学 　　
技术职务 研究员 　　
行政职务 仪器设备委员会主任 　　

学习经历： 　　
1986年6月 北京大学生物化学专业，学士 　　
1989年7月 北京大学生物化学专业，硕士 　　
1995年1月 美国Rutgers新泽西州立大学和UMDNJ-RWJ医学院微生物与分子遗传学专业，博士 　　

工作经历： 　　
1995－2000年在美国加州大学Santa Barbara分校分子细胞与发育生物学系进行博士后研究工作；
2000－2003年任美国加州AlleCure/Mannkind生物工程医药公司R&D部门Senior Scientist；
2003年至今在*上海生命科学研究院营养科学研究所担任研究员、研究组长。
2004年入选中科院百人计划，2009年荣获国家杰出青年科学基金。 　　

研究工作 　　
利用细胞系统和特定小鼠与果蝇模式系统，借助生物化学、遗传学和分子细胞生物学手段，研究调控体内代谢信号转导和能量平衡的分子与细胞机制，探讨营养失衡导致慢性代谢性疾病、特别是肥胖症和2型糖尿病的发病机制，并在此基础上探索进行营养干预和预防的新颖分子靶位。目前主要进行的研究内容有：1）RNA编辑（RNA Editing）介导的基因表达与功能调控和内质网应激（ER Stress）信号通路的调节在胰岛β细胞、特别是胰岛素分泌通路中的功能角色；2）瘦素信号转导对脂肪合成通路的调控功能以及与糖脂代谢紊乱在机制上的关联；3）肥胖与糖脂代谢紊乱干预的分子与细胞基础。
来源：生物通