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全球ADC药物——光免疫疗法能否突围?

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2023/8/18 16:52:44

近年来,抗体药物偶联物(ADC)以其优异的临床表现和市场回报受到广泛追捧。并以更高的热情在全球范围内保持发展。 ADC药物由三部分组成:抗体、效应分子(Payload,通常是细胞毒剂)、连接体。与传统药物相比,ADC药物在提高靶向性、减少副作用方面具有明显优势。

1.全球ADC上市及研究现状

截至2021年4月2日,全球有432种ADC药物在研。其中大部分处于临床前阶段,有108个产品处于临床阶段。

全球ADC药物进展阶段情况

自2000年推出第一个ADC产品Mylotarg(吉妥珠单抗奥佐米星)以来,目前全球已有11个ADC产品获得批准。

2.治疗领域及靶点

在治疗领域,ADC药物的主要研发方向集中在抗肿瘤。

其余治疗领域几乎没有竞争对手,但不乏主要的潜在产品。艾伯维正在开发的ABBV-3373,是阿达木单抗和糖皮质激素受体调节剂(GRM)形成的ADC药物,用于潜在治疗类风湿性关节炎(RA)。根据其2020年6月发布的IIa期实验数据,ABBV-3373可以在第12周带来比阿达木单抗更显着的DAS28 CRP评分改善。其安全性与已知的阿达木单抗的安全性相似。

在靶点选择方面,与已经上市的药物类似。目前,全球在研产品靶点分布较为分散,仅有Her2、EGFR、CD-19、TROP-2等靶点竞争激烈。

全球ADC药物靶点进展现状

3.光免疫ADC

在效应分子方面,目前已上市和在研的ADC药物大多选择阿里他汀(MMAE、MMAF)、美登素(DM1、DM4)、加利车霉素等细胞毒素。一些制药公司也开始开展“非常规”效应器的开发工作。 2020年9月,乐天医疗研发的光免疫治疗ADC药物西妥昔单抗沙罗洛坎获批上市,为后续光免疫治疗ADC药物研发铺平了道路。

近红外光免疫疗法(NIR-PIT)是一种针对癌症的分子靶向光疗法。该疗法由针对癌细胞表面表达的抗原的单克隆抗体 (mAb) 和细胞杀伤性近红外光吸收染料 (IR700) 组成。

传统的免疫疗法,如免疫激活细胞因子疗法、检查点抑制、工程化T细胞等,并不直接破坏癌细胞,而是依赖于激活免疫系统。 NIR-PIT 可以选择性地破坏癌细胞,同时激活人体的免疫反应。

NIR-PIT 诱导的免疫原性细胞死亡

抗体药物与肿瘤表面抗原结合后,在近红外光刺激下,IR700发生光诱导配体释放反应,释放出亲水性侧链,导致其余部分的疏水性显着增加。然后它会破坏细胞膜并引发针对癌细胞的快速且高度选择性的免疫原性细胞死亡(ICD)。

除了直接杀死癌细胞外,NIR-PIT诱导的ICD还可以导致垂死癌细胞的未成熟树突状细胞快速成熟,启动宿主抗癌免疫反应,并促进针对释放的抗原的CD8阳性T细胞的重新形成通过杀死癌细胞,进一步增强 NIR-PIT 的治疗效果。

IR700化学反应原理及偶联蛋白变化示意图

西妥昔单抗沙罗洛康是光免疫ADC的产品,由水溶性硅酞菁衍生物IRDye700DX与西妥昔单抗连接而成。给药24小时后,药物特异性聚集在EGFR阳性肿瘤细胞表面。然后用690nm波长的近红外光照射肿瘤部位,诱导西妥昔单抗杀伤癌细胞,并激活免疫反应。

目前,该药物治疗复发头颈癌的I/IIa期临床试验(NCT02422979)已完成,Ⅲ期临床试验(LUZERA-301)已于2018年12月启动。

西妥昔单抗 sarotalocan 作用原理

除西妥昔单抗sarotalocan外,全球共有5个免疫ADC项目在研,均处于临床前或药物发现阶段,且均使用IR700作为效应分子。

目前,ADC药物广阔的市场前景,在全球范围内掀起了相关产品的研发热潮。虽然上市产品数量较少,但处于研究阶段的产品已经出现了一些靶点拥挤和效应分子重复的现象。作为ADC领域的“少数研究”,光免疫ADC的临床和市场前景仍需经受时间的考验。然而,基于相关原理的新靶点和新的光激活效应分子的开发可能成为ADC赛道的新突破点。


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