揭开GPRC5D靶点的神秘面纱，助力多发性骨髓瘤药物开发

前  言

多发性骨髓瘤属于第二大常见的血液系统恶性肿瘤，起源于骨髓造血组织的浆细胞恶性增殖。首-发症状表现为非特异性，如腰疼、反复感染等，造成误诊、漏诊率较高，且难治-愈易复发。目前临床上的治疗有靶向治疗、放疗、化疗、干细胞移植等，靶向CD38、BCMA免疫疗法显著，但仍有部分病人会复发。因此开发下一代疗法迫在眉睫，靶向GPRC5D在临床试验中表现良好，具有极大潜力。

01 GPRC5D与多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤，会导致广泛的骨骼破坏、骨质减少及病理性骨折。虽然目前已有能够缓解病情的药物，但无法痊-愈且易复发。随着用药的增多，复发间隙会变短，恶性程度会加重，可能会发展为复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）。目前MM的治疗主要采用CD38单抗联合蛋白酶抑制剂、免疫调节剂的方法。靶向BCMA免疫疗法效果较好，相关的ADC、CAR-T疗法先后获批上市。但是目前尚未解决MM患者获得缓解后仍会复发的难题，尤其是BCMA低表达或阴性的患者治疗效果不乐观，还需寻找新的治疗靶点解决MM治疗的难题。

GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是一种G蛋白偶联孤儿受体，属于7次跨膜蛋白。在正常组织表达有限，通常仅-限于毛囊，但在MM细胞中却特异性高表达。研究发现，GPRC5D mRNA的表达量与浆细胞负荷和基因畸变相关。数据显示65%的多发性骨髓瘤患者中GPRC5D有超过50%的表达阈值。GPRC5D激活多个信号通路，包括细胞增殖、生存和迁移的途径，促进MM细胞的生长和扩散。GPRC5D已被证明独立于BCMA在骨髓瘤细胞表面表达，并已被确定为该适应症的替代免疫治疗靶抗原。因此，针对GPRC5D的靶向治疗成为MM治疗的新方向。

GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞中特异性表达（源自：Smith et al）

02 靶向GPRC5D药物的研发进展

GPRC5D作为一种全新的MM治疗靶点，目前已有双抗、ADC、CAR-T细胞、CAR-NK细胞等药物形式。强生Talquetamab（JNJ-64407564）已获得FDA的突破性疗法和孤儿药认定，获批上市时间为2023年1月24日。近期南京维立志博自主研发的GPRC5D/CD3双特异性抗体LBL-034治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）临床试验分别获得NMPA和FDA的批准，受到业内人士的广泛关注。

部分在研GPRC5D药物

数据源自药融云数据库

03 义翘神州助力GPRC5D药物开发

GPRC5D作为7次跨膜蛋白，结构非常复杂，抗原制备、抗体开发和活性分析等都具有很大的挑战。基于多次跨膜蛋白开发平台，义翘神州成功制备出VLP、去垢剂、Nanodisc三种形式的GPRC5D跨膜蛋白产品，满足动物免疫、ELISA、SPR、BLI检测、CAR阳性率检测及细胞实验等不同的应用场景，全面支持GPRC5D药物开发。

GPRC5D跨膜蛋白产品

✦义翘神州GPRC5D产品验证数据

如上，GPRC5D跨膜蛋白产品均为HEK293表达，产品经ELISA、SPR、BLI验证，具有高生物活性及高批间一致性，欢迎客户选购。VLP形式的GPRC5D靶点蛋白，具有天然的完整构象，还有荧光标记和生物素标记蛋白供选择。

Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein (Cat: 24447-HNAH)

高活性：ELISA

Immobilized Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein at 5 μg/mL (100 μL/well) binds anti-GPRC5D antibody.

高批间一致性：ELISA

Immobilized Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein at 5 μg/mL (100 μL/well) binds anti-GPRC5D antibody.

Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) (Cat: 24447-H18H-DD)

高活性：ELISA

Immobilized Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) at 5 μg/mL (100 μL/well) on Nickel coated plate binds anti-human GPRC5D antibody.

高亲和力：BLI

Loaded anti-GPRC5D antibody on Protein A Biosensor binds Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) with an affinity constant of 58.1 nM as determined in BLI assay.

Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) (Cat: 24447-H18H-NA)

高活性：ELISA

 Immobilized Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind anti-Human GPRC5D antibody.

高亲和力：SPR

Captured anti-GPRC5D antibody on anti-Human IgG Fc via CM5 Chip binds Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) with an affinity constant of 9.609 nM as determined in a SPR assay.

【参考文献】

1. Smith, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Science translational medicine, 2019

2. Pillarisetti, et al. A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma. Blood, 2020

3. Tatsushi Kodama, et al. Anti-GPRC5D/CD3 Bispecific T-Cell-Redirecting Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma. Mol Cancer Ther, 2019.

4. Chari A, Minnema MC, et al. Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma. N Engl J Med, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2204591

5. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002

6. Hauser, et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov. 2017

7. LekhaMikkilineni and Kochenderfer. CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nat Rev Clioncol. 2021