DSPE-PEG衍生物简介

药物载运系统是药学重要研究内容之一。常见的载体包括药物载体、脂质体、脂质微球、多聚复合物及蛋白多肽类等。控释和靶向脂质体制剂是目前药物运载系统研究的热点。脂质体低毒、易制备，既能作为水溶性药物的载体又能作为脂溶性药物的载体，适用于多种给药途径，可提高药物的稳定性、实现靶向给药。但当脂质体进入人体后，由于血浆中的调理素对脂质体的特异性调理作用，以及网状内皮系统（RES）细胞与脂质体的非特异性疏水作用，使其易被RES细胞摄取、清除，因此在血液循环中的半衰期较短（一般为30min），主动靶向性和稳定性较差，其应用受到限制。对脂质体表面进行聚乙二醇（PEG）修饰后，得到长循环脂质体（Longcirculationliposome,LCL）,可以延长脂质体的半衰期和提高它在血液循环中的稳定性、改变脂质体的生物学分布，并具有良好的靶向性。

PEG是由乙二醇单体聚合而成的线性高分子材料，分子组成为HO-CH2- CH2(OCH2CH2O)n-CH2CH2-OH。PEG延长脂质体在血液循环中的半衰期的机理如下：PEG分子中存在大量的乙氧基能够与水分子形成大量氢键，使PEG具有高水溶性，在脂质体表面形成一层水化膜；PEG在脂质体表面交错重叠覆盖，形成致密的蘑菇状、毛刷状或烙饼状构象云，构成空间位阻，阻碍某些蛋白质的吸附和细胞的粘附，并掩盖脂质体表面的疏水性结合位点，降低血浆蛋白与脂质体之间的范德华力，阻碍血浆成分接近脂质体，从而有效地躲避RES的识别和吞噬，使脂质体在血液循环中的半衰期明显延长。与不含PEG的脂质体相比，DSPE-PEG-脂质体在体外血浆的稳定性高，对血浆成分吸附慢，体内血液循环清除时间延长30%，因此PEG修饰的这种脂质体在具有长循环、隐形和立体稳定的特点。

在PEG-脂质复合物中，由于单纯PEG或PEG-硬脂酸与脂质体的连接不牢固，不能有效降低RES对脂质体的摄取。PEG-二棕榈酰磷脂酰甘油酯和PEG胆固醇延长脂质体半衰期的能力较单纯PEG或PEG-硬脂酸更强，但低于DSPE-PEG。PEG与DSPE通过氨基甲酸酯键相连，有两个饱和脂酰基链，亲脂端为DSPE，亲水端为PEG，与脂质体的连接牢固，保护脂质体不被破坏的能力较强。因此制作LCL的基本方法是在脂质体的磷脂双层外加上DSPE-PEG。

PEG与脂质体连接方法有两种：一种是以共价键偶联在已制备好的脂质体表面；另一种以疏水性取代基的疏水作用吸附或结合在脂质体的表面。这两种方法中结合或吸附的聚合物的疏水链部分暴露于溶液中，以保护脂质体不与血液中的血浆蛋白发生作用。

PEG对脂质体的立体保护作用取决于PEG的分子量，链长，柔性，亲水性，磷脂的组成，不同的添加剂以及形成的LCL的粒径。制备LCL较佳的处方为：较低浓度的短链或中长链的PEG，不含有不饱和键、碳原子数为16或更少的磷脂酰胆碱，胆固醇的浓度大于30%。一般而言，PEG链越长（分子量达5000）脂质体的循环时间越长；但对于胶态脂质体，分子量在1000-2000之间的PEG长循环效果较好。DSPE-PEG浓度为5-7mol/L时，血液循环时间最长。由PEG750-DSPE,PEG2000-DSPE或PEG5000-DSPE为成膜材料制备的LCL静脉注射后，在血浆中半衰期分别为0.7、1.7和6.2h， 而脂质体血浆半衰期为0.5h。因此随PEG分子量增加，LCL血浆半衰期延长。粒径在160-220nm的PEG-LCL的长循环作用比较明显。