对欧盟GMP附录1进行的修订反映了与无菌产品生产有关的不断变化的制药领域的新见解和期望。它阐明了制药企业如何利用创新工具（例如实时监测和快速方法）来加强对过程的理解，以便更好地识别风险并确保患者的用药安全。对附录进行修订以反映监管和制造环境发生的变化以及根据质量风险管理（QRM，Quality Risk Management）原则对工艺、设备、设施和生产活动进行更好管理的需要。新指南考虑了技术进步，涵盖洁净室、设备和公用工程设计以及新的快速微生物检测方法（RMMs，Rapid Microbiological Methods）的部署。
虽然QRM概念在制药行业并不新，但附录1介绍了QRM在无菌产品生产中的积极应用，以避免在最终产品中造成微生物、颗粒和细菌内毒素/热原污染。附录1为“所有无菌产品生产设施、设备、系统和程序的设计和控制”提供了一般指南，并通过污染控制策略（CCS，Contamination Control Strategy）来评估为确保产品质量和安全而采取的所有控制和监测措施的有效性。根据附录1，污染控制“包括一系列相互关联的事件和措施。”
通常对其进行单独评估、控制和监测，但其综合有效性应该一起考虑。”
过程监测创新技术
为了实现更快、更便捷的过程监测和污染控制，制药企业寻求能够提供全面信息以支持关键放行检测的仪器和工具，包括对评估点进行微生物和化学监测，以对风险进行管理并允许进行主动决策。在考虑细菌内毒素、微生物限度、总有机碳TOC和电导率检测时，制药企业需要采用过程分析技术（PAT）和监测工具，以共同完成以下工作：
对数据进行跟踪并形成趋势
实现实时决策
优化正常运行时间
减少不合格结果（OOS）的调查
保持质量高标准
使用PAT仪器能够使制药企业利用创新技术来加强对过程的理解，改善过程控制并抑制各种类型的风险。需要抑制的风险包括与以下相关的风险：
附录1 - 在污染控制策略中
需要考虑哪些关键领域？
根据附录1，“CCS的开发需要详细的技术和工艺知识”，并且“应考虑污染控制的各个方面，同时进行连续和定期的审查，从而根据审查结果对制药质量体系进行适当更新。”指南列出了在CCS中要考虑的各种要素。关键领域包括：
■ 人员
■ 公用工程
■ 过程
■ 设施
■ 设备
■ 材料
上述列出的关键领域并不详尽，但包括关键污染源，并强调哪些领域有机会引入技术以实现更便捷的过程控制。在实际运作中，各要素并不是以孤立的方式运作，这意味着这些要素之间经常有重叠，而过程控制作为其中的链接。
每一个CCS都从质量文化开始
在设计和实施污染控制策略时，一切都始于质量文化。CCS直接影响患者的安全，因此附录1鼓励使用创新技术来监控生产过程。这可能包括细菌内毒素、微生物限度、TOC和电导率检测用PAT仪器。借助强大的CCS和监测工具，制药企业可以降低调查不合格结果（OOS）的风险，从而降低成本和不必要的资源使用。关注质量，将过程控制放在前位，以确保达到产品标准，迅速发现和解决任何偏差，并确保患者获得安全有效的药物。
微生物限度、细菌内毒素、
TOC和电导率快速检测
如何实现更快、更便捷的过程监测？以下是四种能够节省时间、确保合规和降低风险的技术：
1
快速微生物检测方法（RMM）
传统微生物检测方法，如微生物限度和无菌检测需要数天甚至数周才能获得结果。这些检测不仅会延迟生产，而且还不能提供实时信息，从而无法做出当前决策。为了加快这些检测的速度，制药企业应考虑实施RMM，以获得可操作性的结果，并用于监测整个设施和生产过程。附录1指出：“制药企业应考虑采用适当的替代监测系统，例如快速微生物检测方法，以加快检测微生物污染问题并降低产品风险。”
采用创新技术来加强对过程的理解
应考虑使用快速/替代方法和连续监测系统，以保护产品免受细菌内毒素/热原、颗粒和微生物污染等潜在外来污染源的影响。
特别是，制药企业应考虑RMM，其中微生物检测结果可以与平板计数相关联，否则所获得的信息或数据可能不具有可操作性。例如，与传统方法相比，用于微生物检测的高通量流式细胞术可以提供快速微生物检测结果——如Sievers® Soleil快速微生物检测仪，并且还可以将其与平板计数相关联。这允许用户对可能与CCS许多要素相关的数据做出可操作性决策，如设施、环境监测（EM，environmental monitoring）、人员、水系统、设备、清洁验证、最终产品、材料等。RMM有助于实现材料或包装在生产过程中更快的周转时间，从而可以更快地将这些材料和包装放行到生产过程中。
相反，当采用自动荧光装置或另一种方法进行测量时，信息可能不与平板计数关联，从而限制了检测方法的价值以及进行可操作性决策的能力。当RMM关联到平板计数时，在CCS中采用这些方法将被简化，替代方法的验证将增强采用PAT的信心，以较大程度地缩短获得检测结果的时间并提高正常运行时间。
2
细菌内毒素旁线评估
与微生物限度检测类似，细菌内毒素污染在任何制药企业都存在高风险，应尽可能对其密切监测。然而，近40年来，细菌内毒素污染药典检测没有太大创新，而传统方法又容易出错。现在，随着向心微流体技术的进步，能快速、简单地设置细菌内毒素检测试验，与传统方法相比，能快速提供检测结果。因此，在附录1中讨论的许多领域中（人员、设施、公用工程、设备、清洁验证、过程、材料等），微生物污染检测得以加快，同时风险也降低。
目前，新技术比以往任何时候都得以被广泛接受，用于代替传统方法，尤其是当新技术提供更快、更易于操作的药典检测时。细菌内毒素检测和向心微流体技术就属于这种情况，可以提供更快速、更简单的合规性检测。熟悉传统细菌内毒素检测方法的人都很清楚96孔板和凝胶法测定是多么耗时。这些方法还需要由训练有素的分析人员来完成，并且容易出错，即使非常合格的技术人员也是如此。
旁线细菌内毒素检测对于清洁验证、过程监测或实时检测非常有价值，但是对于这些应用，必须拥有易于使用且对分析人员而言培训要求低的检测系统。通过使用微流体技术的Sievers® Eclipse细菌内毒素检测仪，在进行药典分析时，分析人员技能要求被降低，设置时间减少，但获得检测结果的时间被加快。制药企业可以使高技能分析人员从事分析优化工作或从事可以提供更大价值的其它分析工作。通过使用创新向心微流体技术来简化细菌内毒素检测，检测可作为CCS的一部分轻松进行。Sievers Eclipse提供了细菌内毒素药典检测方法，不需要训练有素的微生物学专业分析人员，并大大减少所需的移液步骤，从而使制药企业更快、更便捷地获得检测结果。
微流体技术也有助于实现可持续性发展目标。与传统96孔板和凝胶法检测相比，在Sievers Eclipse中使用向心微流体，鲎试剂的使用减少了90%。当制药企业寻求技术以为其CCS和可持续性发展目标提供支持时，应考虑采用向心微流体技术，以更快、更便捷地进行细菌内毒素检测，从而节省资源。
3
水系统实时放行检测（RTRT）
和连续监测
附录1指出，注射用水（WFI）系统“应包括连续监测系统，如TOC和电导率，因为与离散取样相比，这些系统可以更好地反映整体系统性能。”最终，连续监测将为水系统可能受到的潜在污染水平提供更好的衡量标准。实施诸如TOC和电导率实时检测、采用微流体技术来旁线评估细菌内毒素或采用快速微生物检测方法来进行微生物限度检测成为在水进入上游生产过程前对污染进行检测的关键。这些检测方法最终会降低获得结果的时间，并优化整体的正常生产运行时间。
Sievers团队为Sievers® M500分析仪和实时放行检测验证提供支持，使制药企业在其工厂中成功实施RTRT。当在工厂中采用任何新仪器时，都需要进行验证。对于采用过程分析技术来实施RTRT，过程验证是关键。从传统的基于实验室的检测过渡到在线放行检测，会存在固有风险，这些风险包括采用单一仪器来监测整个设施或整个水系统。额外的检测包括进行风险评估，以评估哪些使用点可能对过程和产品最为重要。一旦确定后，制药企业就必须了解其如何影响这些使用点的清洁度。以上为过程验证步骤的单个示例，还有更多与整个过程验证相关的示例。在Sievers分析仪团队的验证支持下，制药企业会对其采用合规的实时检测或监测策略来增强其污染控制综合措施充满信心。
4
清洁验证连续监测
对清洁验证样品进行连续检测，以确保在生产过程中使用的设备没有残留污染。TOC和电导率能够全面反映产品携带的化学污染情况，但是制药企业仍经常在实验室分析清洁验证样品，从而对设备放行造成延误。对于TOC和电导率实验室分析，在隔离样品时也有可能引入人为误差。
采用Sievers® M9分析仪进行在线TOC和电导率检测以进行清洁验证，可获得与设备清洁度相关的实时结果，使制药企业能够放心地将设备投入生产，优化正常运行时间，消除由于QC工作流程而导致的延迟，并最终减少与隔离样品有关的任何人为误差。由于制药企业能够实时进行趋势分析和控制，并实时对结果做出决策，这就加强了制药企业的污染控制策略。
细菌内毒素和微生物限度检测是降低清洁验证程序风险的重要组成部分，因为即使在清洁或消毒后，在设备上仍可能存在革兰氏阴性细菌。然而，这些传统的检测方法需要更简单、更快速，才能用于清洁验证的旁线或过程监测工具。现在，通过采用向心微流体方法的Sievers细菌内毒素检测仪和快速微生物检测方法的微生物限度检测，制药企业能够使用易于使用并更快产生结果的仪器来降低与设备污染相关的风险。通过配合使用Sievers TOC和电导率分析仪进行在线清洁验证，制药企业可以全面了解清洁过程，并能够快速做出决策以较大程度地提高设备的正常运行时间和生产能力。
结论
通过细菌内毒素、微生物限度、TOC和电导率检测来开发污染控制策略可实现连续监测，以优化正常运行时间并在此过程中及早识别污染。对这些参数进行检测的创新技术与附录1中的指南保持一致，能够使制药企业更好地理解和控制过程，并较大程度地降低污染风险。用于连续监测和快速监测的Sievers分析仪能使制药企业更简单、更快地实现其CCS目标，最终更快地检测出污染，并通过药品生产过程质量管理体系更便捷地维持患者安全的最高标准。
原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2023 INTERPHEX特刊，本文有所修改。
