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IPHASE/汇智和源 ASO药物体外代谢研究解决方案

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2024/7/10 13:35:23

小核酸药物是目前发展最为迅猛的基因疗法之一,将带来“除小分子药和抗体药”之外的第三次制药浪潮。小核酸药物包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、信使RNA(mRNA)、适配体(aptamer)等。其中,ASO药物是小核酸药物领域发现最早、获批最多的药物类别,也是该领域研发的重要方向之一。


一、ASO药物作用机制


反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASO)指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列,长度通常为15-25nt,通过碱基配对原则与其互补的RNA结合,可以调节靶RNA的功能。ASO的作用机制主要分为两大类:一类是基于RNase H1-介导的mRNA降解机制(图1A所示);另一大类是基于ASO结合带来的空间位阻,封闭mRNA关键区域,从而影响mRNA的成熟或者翻译为蛋白质(图1B所示)。

图1 ASO作用机制(图片来源:Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19(10): 673-694)


二、ASO药物体外代谢研究策略


和传统小分子药物一样,在药物临床前研究阶段,通常需要对ASO药物进行体外代谢研究,并提供代谢途径及其产物相关信息。ASO药物的代谢酶主要为核酸外切酶和核酸内切酶,广泛分布于血液和各个组织器官,一个合适的体外代谢研究体系,能够最·大程度地预测体内的情况,对于ASO药物的早期筛选非常重要。表1所示为常用的ASO药物体外代谢研究体系。


表1 ASO药物的体外代谢研究体系

生物基质

试验类型

备注

血清/血浆

代谢稳定性,血浆蛋白结合试验

金属螯合剂抗凝的血浆不适合代谢稳定性研究;ASO药物血浆蛋白结合试验可选择超滤法和超速离心法。

S9

代谢稳定性,代谢产物鉴定

S9一定程度上可以代替肝组织匀浆使用。

肝微粒体

代谢稳定性

肝微粒体的核酸酶活性较低,但也有文献报道人肝微粒体也能代谢ASO化合物。

肝组织匀浆

代谢稳定性,代谢产物鉴定

酶体系比较全面,推荐用于ASO药物的体外筛选评价。

肝细胞

代谢产物鉴定,细胞摄取试验

肝细胞酶体系最为完善,适用于肝靶向的ASO药物研究。

溶酶体

代谢稳定性

溶酶体具有丰富的酶体系,包括核酸酶和各种水解酶等,是研究ASO药物代谢稳定性的高效实验体系。

脑组织匀浆、脑脊液

代谢稳定性,脑组织匀浆和脑脊液蛋白结合试验

对于神经系统及神经肌肉适应症类的ASO药物,可选择脑组织匀浆和脑脊液进行体外相关研究。


需要指出的是,在药物研发前期只用1-2个体外代谢体系去正确预测体内稳定性或代谢情况是非常困难的。因此建议在早期ASO药物筛选时进行多体系代谢研究相互验证,不断优化试验方案,进而选择与体内相关性最佳的体外代谢体系进行筛选研究。


三、IPHASE相关产品


为满足客户对于ASO药物体外代谢研究的需求,IPHASE作为体外研究生物试剂引·领者,凭借先进的设备,专业的技术人员和多年研发的经验,开发出来多种用于ASO药物体外代谢研究的产品,助力广大客户进行ASO药物早期筛选研究。

类别

分类

 

 

亚细胞组分

肝溶酶体

酸化肝匀浆液

/肠/肾/肺S9

/肠/肾/肺微粒体

/肠/肾/肺胞质液

原代肝细胞

悬浮肝细胞

贴壁肝细胞

专属血浆

血浆稳定性

血浆蛋白结合

空白生物基质

空白脑组织

空白脑脊液


IPHASE/汇智和源凭借多年的研发经验,推出了多领域、多种类的高·端科研试剂,为药物早期研发提供筛选工具,为生命科学领域的探索提供新材料、新方法和新手段,为食品、药品、化学品等的遗传毒性研究提供便捷产品,望广大科研工作者咨询。


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