【Biorbyt文献】转录因子BHLHE40/41可调节与阿尔茨海默病相关的DLAMs反应

原创 Biorbyt 英国biorbyt

9月21日是“世界阿尔兹海默症日”，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性病变，主要发生在老年或老年前期。疾病的主要特征包括进行性的认知功能障碍和行为损害。阿尔茨海默氏病是痴呆症*常见的形式，可能占病例数的60-70%。阿尔茨海默病也是老年期*常见的一种痴呆类型，并且随着年龄的增长，患病的风险也在增加。2016年的一份调查显示，*球共有约4000万人罹患阿尔茨海默病，而这个数字预计将每20年增长一倍。

巨噬细胞对于维持组织稳态和免疫耐受、解决炎症和修复受损组织至关重要。巨噬细胞功能障碍与衰老和许多疾病的发病机制有关，包括阿尔茨海默病（AD）、脱髓鞘疾病、精神分裂症、肥胖、脂肪变性、动脉粥样硬化以及其他几种自身免疫性和慢性炎症性疾病。

在AD中，遗传和实验证据表明髓细胞（包括小胶质细胞，即大脑中的巨噬细胞）参与了疾病的发病机制，并表明AD相关的等位基因可能通过改变受损的富脂组织的巨噬细胞（如小胶质细胞）的转录和细胞反应来调节疾病风险。

我们一般将小胶质细胞和外周巨噬细胞的这些亚群统称为“DLAMs”。与其他转录和细胞反应一样，DLAM反应可能由转录因子（TFs）调节，转录因子通过直接结合其启动子和其他顺式调节元件来协调DLAM反应效应基因的协调表达。DLAMs的特征是增加参与细胞碎片吞噬清除基因的表达，包括几个AD风险基因。其中一些AD风险基因（TREM2、PLCG2和APOE）对DLAMs的发育和功能至关重要。因此，更深入地了解DLAM反应的转录调控可能会提供有价值的生物学见解，并有助于确定AD和其他富含脂质组织疾病的治疗靶点的优先顺序。

今天，和大家分享biorbyt的一篇在《nature communications》上发表的文献，关于“转录因子BHLHE40/41参与调节与阿尔茨海默病相关的DLAMs反应 ”方面的研究。

文献赏析

文章名称：

BHLHE40/41 regulate microglia and peripheral macrophage responses associated with Alzheimer's disease and other disorders of lipid-rich tissues

文章作者：

Anna Podleśny-Drabiniok; Gloriia Novikova ; Yiyuan Liu ;Josefine Dunst ;Rose Temizer; Chiara Giannarelli ;Samuele Marro;Taras Kreslavsky;Edoardo Marcora ; Alison Mary Goate;

文章链接：

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38448474/

文章摘要：

遗传和实验证据表明，阿尔茨海默病（AD）风险等位基因可能通过改变包括小胶质细胞在内的巨噬细胞的转录和细胞反应来影响疾病易感性。最近，sc/nRNA测序研究也在衰老和退化的大脑以及其他富含脂质的病变组织中的巨噬细胞亚群中发现了类似的转录激活状态。我们将小胶质细胞和外周巨噬细胞的这些亚群统称为DLAMs。使用来自健康和患病的人类和小鼠富含脂质组织的巨噬细胞sc/nRNA-seq数据，我们重建了基因调控网络，并鉴定了11个跨物种的DLAM反应的强候选转录调控因子。iPSC衍生的小胶质细胞和人THP-1巨噬细胞中两种转录因子BHLHE40/41的缺失或减少，以及小鼠小胶质细胞中BHLHE40/41的缺失，导致参与胆固醇清除和溶酶体处理的DLAM基因表达增加，胆固醇流出和储存增加，溶酶体质量和降解能力增加。这些发现为AD和其他富含脂质组织的疾病中巨噬细胞/小胶质细胞功能的治疗调节提供了靶点。