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药物转运体简介

药物转运体是以药物为基质，存在于组织或器官的细胞膜表面，担当药物跨膜转运功能的蛋白质的总称。药物在体内的过程包括吸收、分布、代谢、排泄，多种药物及外源性分子通过细胞膜主要是由药物转运体来控制。肾脏、肝脏和肠道是药物代谢的主要器官，药物转运体广泛表达于肝细胞、肠细胞和肾小管细胞膜之上。根据对底物的转运方向，主要将转运体分为摄入转运体和外排转运体。根据转运体结构不同，将其分为三磷腺苷结合盒式转运体家族(ABC转运蛋白超家族)及溶质转运蛋白家族(SLC家族)两类，前者直接利用ATP分解产生的能量来进行物质的膜转运，后者利用细胞内外电化学电位差或离子梯度提供能量跨膜运输底物。

表1.ABC和SLC转运体分布及底物特点

因此，在体外研究该转运体家族同药物的相互作用至关重要，本文将简要阐述OATP1B1转运蛋白。

OATP1B1转运蛋白基础介绍

OATP1B1是OATP家族中的重要成员，其特异性表达于肝细胞的基底侧膜，在肝细胞吸收和清除阴性或两性有机化合物的过程中扮演者不ke或缺的角色，其底物具有广泛特异性，包括非结合型胆红素、胆汁酸、甲状腺激素等; 其介导的临床常用药物；也包括他汀类降脂药物、抗肿瘤药物、降糖药、抗高血压药、抗病du药、抗生素等。

| 基因符号

SLCO1B1

| 底物

阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀、辛伐他汀酸、依那普利、非索非那定、甲氨蝶呤、缬沙坦、波生坦、奥美沙坦、阿曲生坦、利福平、SN-38、伊立替康、头孢托仑、瑞格列奈、西罗莫司、杀奎那韦、洛匹那韦、头孢哌酮、头孢唑林及托拉塞米

| 抑制剂

环孢素、吉非贝齐、利福平、罗红霉素、泰利霉素、利托那韦、杀奎那韦、奈非那韦、西di那非、阿托伐他汀酸、辛伐他听、辛伐他汀酸、阿托伐他汀酯、洛伐他汀、洛伐他汀酸、格列本脲、贯叶金丝桃素、紫杉醇、瑞格列奈、替米沙坦、他克莫司、曲格列酮

| 诱导剂

双氯芬酸、布洛芬、罗美昔布

来源：有机阴离子转运多肽OATP1B1、OATP1B3 的基因多态性及其介导的药物相互作用研究进展[3]

OATP1B1转运蛋白在临床当中联合用药较为常见，如降血脂他汀类药物和抗高血压、抗生素、抗病毒等多种药物联合使用，而其中一些药物的使用可能会抑制OATP1B1的功能，从而导致他汀类药物过多地暴露于血液中，引发潜在横纹肌溶解以及生命危险等严重后果。由于其重要作用，FDA和EMA推荐体外测试用于评估OATP1B1参与的潜在药物-药物相互作用（drug-drug interaction, DDI）。OATP1B1功能的改变可能会对肝脏内药物代谢的药代动力学、药效学以及药物之间的相互作用产生影响[3]。

OATP1B1 具有多个有功能意义的遗传突变，可引起其转运底物代谢的个体差异。OATP1B1 由SLCO1B1 基因编码，定位于12p21.2，全长10.86 kb，包括14 个外显子，编码 691 个氨基酸。OATP1B1 具有高度遗传多态性，且已发现多个具有功能意义的突变型，其中较常见的两个单核苷酸多态性( single-nucleotide polymorphisms，SNPs) 为4 号外显子c.388A ＞ G( rs2306283 ) 和5 号外显子c.521T ＞ C( rs4149056 ) ，在中国人中突变频率分别为73.4% 和14.0%。由其组成的单倍型为* 1a( c.388A + c.521T) 、* 1b( c.388G + c.521T) 、* 5( c.388A + c.521C) 、* 15( c.388G + c.521C) ，其中* 1b 和* 15 在中国人中的突变频率分别为59.9%和14.0%。目前已证实了OATP1B1 遗传多态性对临床应用药物具有影响：

 c.521T ＞ C 突变导致OATP1B1 转运活性降低已得到gong认，但c.388A ＞ G 突变的功能还存在一些争议。在单倍型* 5、* 15 中OATP1B1 转运功能均降低，其底物药的血药浓度增加。

g. -11187G ＞ A 突变发生在SLCO1B1 启动子区域，与c.521T ＞ C 存在连锁不平衡，但在日本人群中的研究发现，这一突变并不引起肝脏中mＲNA 表达的改变。

c. 1877 T ＞ A SNP能导致密码子终止，但这一突变只在中国人群中被发现。其它的SNP 突变研究相对较少，其功能意义也不明显。

因此，研究OATP1B1对药物的联合使用及定向研发用药均具有重要意义！

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鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂yin领者，以HEK293为细胞载体，成功构建瞬时转染重组OATP1B1转运体。IPHASE技术人员以终浓度为1 μM的普伐他汀钠（Deoxycholic acid， sodium salt）为底物，通过LC-MS/MS检测空载细胞HEK293和转运体细胞OATP1B1对普伐他汀钠的代谢能力，结果显示转运体细胞OATP1B1底物代谢量为HEK293细胞底物代谢量的13倍远高于《药物相互作用指导原则2020》[1]规定的2倍，表明OATP1B1转运体细胞模型构建成功！

除瞬时转染重组OATP1B1转运体细胞，IPHASE相继开发出了多种SLC转运体细胞相关新产品，供客户自行选择，以满足客户不同的药物转运体研究。

参考资料：

[1]: 《药物相互作用指导原则2020》.

[2]: 有机阴离子转运多肽OATP1B1遗传多态性与个体化用药.

[3]: 有机阴离子转运多肽OATP1B1、OATP1B3 的基因多态性及其介导的药物相互作用研究进展。

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