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西格列汀专利到期,仿制时需关注亚硝胺杂质NTTP

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2024/10/11 10:04:20

 

GLP-1类似药带火了2型糖尿病治疗药物。除了多肽类药物之外,小分子化药也是常用药物,其中DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂是治疗2型糖尿病的药物之一。GLP-1是响应食物摄入来增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素。但GLP-1的葡萄糖调节作用是短暂的(半衰期约2分钟),因为天然的GLP-1可以被DPP-4快速降解。DPP-4抑制剂的作用增加了在体内的GLP-1的循环水平,并保留了GLP-1的降血糖作用,从而改善了血糖控制。

 

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DPP-4抑制剂机理(图源:见图中所示)

 

默沙东研发的西格列汀(Sitagliptin)是第一个DPP-4抑制剂,可单独应用,或与其他口服降糖药组成复方药物治疗2型糖尿病。其优点是安全性好,低血糖及体重增加的不良反应发生率低。磷酸西格列汀片是进口产品独霸市场的典型代表,数据显示,其在2023年国内公立医院的销售额为26.56亿元,默沙东占据了99.65%的市场份额。

据了解,默沙东的磷酸西格列汀在国内的化合物专利CN1290848C已于2022年7月4日到期,但其晶型专利CN100430397C,即保护磷酸结晶单水合物的专利有效期至2024年6月18日。

经查询,国内已有30多家药企有西格列汀或其复方制剂的仿制药上市。但是,美国FDA在部分西格列汀制剂中发现亚硝胺杂质(Nitro-STG-19,即NTTP)超标[1],加强了对西格列汀的监管。

 

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(图源:FDA,参考资料[1])

 

NTTP的化学名为7-亚硝基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪,属于NDSRI类亚硝胺杂质,源于西格列汀的部分结构。西格列汀和NTTP的结构如下图:

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A:西格列汀,B:NTTP

 

岛津的应用工程师开发了一种基于三重四极杆型LC-MS/MS的NTTP检测方法,该方法同时测定西格列汀中多种常见亚硝胺杂质。

 

图示

描述已自动生成 

 

01 LC条件

仪器: Nexera XS LC-40

色谱柱:Shim-pack ScepterC18-120(150mmx3.0mmI.D.,1.9μm)

P/N:227-31013-04

柱温:45℃

流速:0.4mL/min

进样体积:10μL

流动相:

A相:0.1 %甲酸的水溶液

B相:0.1 %甲酸的甲醇溶液

梯度程序:

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02 MS条件

仪器: LCMS-8060NX

离子源: APCI+

MRM参数:

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NTTP和9种常见亚硝胺的MRM质量色谱图如下图所示,标品溶液浓度为1 ng/mL,相当于样品中NTTP含量为10 ppb(样品制备时,等效于100mg西格列汀API于1mL溶液)。

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NTTP的终生暴露可接受限度为每天37纳克(即AI=37ng/day)[2],西格列汀的日服用剂量为100mg,则西格列汀中NTTP的限度为0.37ppm(370ppb)。

 

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(图源:FDA,参考资料[2])

 

本实验中,NTTP的定量下限为0.1 ng/mL,如下图所示,相当于样品中NTTP含量为1ppb,满足监管检验检测要求。

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参考资料

[1] FDA works to avoid shortage of sitagliptin following detection of nitrosamine impurity

[2] CDER Nitrosamine Impurity Acceptable Intake Limits

 

本文内容非商业广告,仅供专业人士参考。

 

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