LTβR信号通路诱导三级淋巴结构的形成，促进趋化因子的表达

淋巴素β受体（LTBR），又称肿瘤坏死因子受体超家族成员3 （TNFRSF3），参与细胞凋亡和细胞因子释放的细胞表面受体。LTBR是一种Ⅰ型单跨膜蛋白，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的成员，在次级淋巴器官的发育中发挥着关键作用。LTBR由多种免疫细胞表达，包括淋巴基质细胞、内皮细胞、上皮细胞和髓系细胞；而在T 细胞、B 细胞和NK 细胞中不表达。

糖基化的LTβR是一个61 kDa的蛋白；在没有糖基化修饰的情况下，其理论质量降低到47 kDa。该蛋白的胞质结构域由175个氨基酸组成，包括靠近细胞膜的区域，具有丰富的脯氨酸残基，这是LTβR与其他TNFR家族蛋白（CD40、CD30、HVEM和CD27）共同的特征，这些蛋白直接与TNF受体相关因子（TRAF）蛋白相互作用。

三级淋巴结构（Tertiary lymphoid structures，TLS），又名第三淋巴样器官或异位淋巴样结构，在成纤维细胞网络上形成的有组织的淋巴样聚集体，主要含有 B 细胞、滤泡树突状细胞、T 细胞、成纤维网状细胞、基质细胞、树突细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和内皮细胞，一般出现于自身免疫性疾病、慢性感染、癌症所致的慢性炎症组织中。研究发现，TLS的形成和成熟与抗PD-1治疗的反应之间存在关联，并且肿瘤内 TLS 的存在和其数量、密度与多种癌症类型的肿瘤免疫治疗良好预后有较高的相关性。

LTBR有两种不同的天然配体，LTα1β2和LIGHT （TNFSF14）。LTα1β2不与除LTBR之外的任何其他分子结合；而LIGHT还与 HVEM结合。膜结合和可溶性形式的LIGHT都与LTβR结合，而LTα1β2是一种纯粹的膜结合蛋白，由LTβ亚基锚定。此外，DcR3是在多种不同的恶性肿瘤中发现的一种分泌因子，如肺癌、结肠癌、胃肠道和脑癌，它与LIGHT结合并阻断LTβR和LIGHT的相互作用。除了LTα1β2， LTα还以分泌的三聚体形式存在（LTα3），它不与LTβR结合，对TNFR1和TNFR2具有亲和力。LTβR的膜结合配体LTα1β2主要在T细胞和B细胞上表达，而T细胞和B细胞缺乏LTβR的表达，这表明LTα1β2-LTβR信号在淋巴细胞和LTβR承载细胞之间的通讯中具有作用。

Figure 1：肿瘤坏死因子/淋巴素的配体和受体

LTBR 信号传导具有多效性功能，包括控制淋巴器官发育、由于维持完整的淋巴结构而支持针对病原体的有效免疫反应、诱导三级淋巴结构（LTS）、肝脏再生或控制脂质稳态。通过LTBR 的信号传导包括非经典/经典NF-κB 途径，从而诱导趋化因子、细胞因子或粘附分子表达、细胞增殖和细胞存活。LTα1β2与LTβR的结合启动TRAF2和TRAF3向LTβR复合物募集，其中TRAF2和TRAF3被cIAP1/2降解，导致NF-κ b诱导激酶（NIK）的稳定和积累。NIK与IKKα复合物被激活并导致同二聚体IKKα磷酸化。最终，与RelB结合的p100前体被切割成p52，并导致RelB-p52异二聚体复合体易位到细胞核，启动趋化因子基因转录。LTβR连接还激活IKKα/β磷酸化和RelA/p50核易位，从而导致炎症和细胞粘附分子的基因转录。

Figure 2：LTβR信号通路