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在化学化工、生物医疗、微机电系统等多个领域中得到广泛应用的“微流控”到底是什么?

背景

【微流控简介】

微流控指的是使用微管道（尺寸为数十到数百微米）处理或操纵微小流体（体积为纳升到阿升）的系统所涉及的科学和技术，是一门涉及化学、流体物理、微电子、新材料、生物学和生物医学工程的新兴交叉学科。

流体力学中，粘性流体流动的状态主要由雷诺数判别

Re=ρvd/μ，

其中v表示流体的流速，ρ表示流体的密度，d表示特征长度（通常为管道的当量直径）。

通常认为Re小于2300，流体为层流，2300~4000为过渡状态，大于4000时为湍流。

在微纳尺度下，由于d值很小，流体的状态为典型的层流，其粘性力影响大于惯性影响。可以通过压力（注射泵[1]、气泵[2-3]等）或电动力（电渗流[4]、电泳[5]）进行驱动，控制流体在微通道中以一定的方式进行流动，达到传质、传热和动量传输的目的。

【发展历程】

微流控的概念可以追溯到19世纪70年代采用光刻技术在硅片上制作的气相色谱仪。由于硅片造价较高，且适用环境有限，很难在生物中得到应用，研究人员考虑通过其他方式采用聚合物作为微流控芯片的材料。随着技术的发展，20世纪末，Whitesides的团队[6]使用弹性材料聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）制造了一种可以用于分离生物和非生物材料的微流控芯片。现今，微流控芯片已经应用于化学化工、生物医疗、微机电系统等多个领域中。

【微流控的应用】

微流控芯片技术可以用于各个分析领域，如生物医学、新药物的合成与筛选、食品检验、环境监测、刑事科学、军事科学等重要领域。目前的应用重点主要集中于在生物医学领域，如核酸分离和定量、DNA测序、基因突变和基因差异表达分析、蛋白质的筛分、药物研究等。

 医疗诊断[7]  

生物细胞捕获[8]

制备

【制备材料】

目前制作微流控芯片的主要材料包括硅、玻璃以及高分子聚合物。

其中在硅上的微纳加工技术已广泛应用于半导体器件及集成电路中，以硅制备的微通道器件能够和成熟的微纳加工技术兼容，在工艺方面更加稳定。另一方面，同样的硅材料能够使微流控器件同微电子器件集成起来，方便通过微电子器件对微通道中的流体进行控制。

玻璃作为以二氧化硅为主要成分的材料，在工艺方面同样具有一定的优势，且玻璃的成本相比于硅要低许多，另外，玻璃的透明性质能够方便地观察流体的运动状态。同时能实现与多种材料的键合，方便器件的封装。

相对于刚性的无机材料，有机聚合物材料的加工与制备的过程相对简单，但是由于材料本身导热性差、加工工艺与微纳加工技术不兼容，使其在微流控中的应用受到限制。主要的有机聚合物包括聚二甲基硅氧烷（PDMS）、聚乙烯（PE）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）及聚苯乙烯（PVC）等。其中PDMS具有良好的化学惰性、绝缘性、热稳定性，广泛应用于微流控图案的复制和转移。

【制备方法】

目前微流控芯片的制作方法主要分为增材制造和非增材制造，增材制造指的是通过堆层逐步增加的方式做出具有立体结构的器件，一般包括3D打印、激光烧结、熔融沉积，分别适用于树脂、金属和高分子有机物。非增材一般包括激光直写、软光刻、玻璃毛细管，其中软光刻技术在聚合物类材料加工中被普遍应用。软光刻可以制造出三维结构，且所用设备简单，一般的实验室环境可以满足实验要求。

【工艺流程介绍】

厚胶光刻的一般流程

负胶光刻的一般流程主要包括对衬底的预处理、光刻胶的旋涂与光刻、以及光刻后的处理。

我们通过软光刻技术，利用套刻的方式，使得负性厚光刻胶制备出具有阶梯结构的、总厚度约100 μm的三维微流控芯片。

首先在硅片上旋涂一层厚度50 μm的SU8负性光刻胶，对一层图案进行光刻处理，光刻后通过热板加热，使光刻胶图案位置充分交联，然后显影得到一层图案。坚膜后旋涂第二层光刻胶，找到图层上的mark进行对准操作，导入第二层图案进行套刻，同样的流程完成光刻流程。

套刻示意图

套刻结果

【案例展示】

芯片总尺寸约10 mm × 8 mm，圆孔直径256 μm，圆孔距离侧壁距离分别为41 μm和62 μm。

样品显微镜

完成光刻后，将PDMS和固化剂进行10：1混合，利用抽真空的方式排出PDMS中的气泡。将已排过气泡的PDMS灌注在硅片上，放入烘箱中60 ℃加热1小时完成固化，后将固化完成的样品取下，完成制备。

PDMS倒模

通过套刻的方式，可以实现具有阶梯结构的微流控芯片的制备。相较于其他制造工艺，这种工艺具有成本低、操作简单、环境要求小的优势。

托托科技(苏州)有限公司生产的无掩膜版紫外光刻机型号：UV Litho-BlO S 最小分辨率可达1μm，高性能无铁芯直线驱动电机保证了套刻精度和6英寸的图形拼接，而基于DMD(空间光调制器)的光刻技术，使其在光学掩膜版设计上有着得天独厚的优势。高效，灵活、高分辨率和高套刻精度等众多优点，必将使其成为微流控芯片加工的利器。

参考文献：

[1]NAKAMURA H,YAMAGUCHI Y,MIYAZAKI M,et al.Preparation of CdSe nanocrystals in a micro-flow-reactor[J].Chem Commun,2002(23):2844-2845.

[2]GROVER W H,SKELLEV A M,LIU C N,et al.Monolithic membrane valves and diaphragm pumps for practical large-scale integration into glass microfluidic devices[J].Sensor Actuat B,2003,89:315-323.

[3]UNGER M,CHOU H P,THORSEN T,et al.Monolithic microfabricated valves and pumps by multilayer soft lithography[J].Science,2000,288:113-116.

[4]STROOCK A,WECK M,CHIU D,et al.Patterning electro-osmotic flow with patterned surface charge[J].Phys Rev Lett,2000,84:3314-3317.

[5]GASCOYNE P R C,VYKOUKAL J V,SCHWARTZ J A,et al.Dielectrophoresis-based programmable fluidic processors[J].Lab on a Chip,2004,4(4):299-309.

[6]Fabrication of microfluidic systems in poly(dimethylsiloxane)

J. Cooper McDonald, David C. Duffy, Janelle R. Anderson, Daniel T. Chiu, Hongkai Wu, Olivier J. A. Schueller, George M. Whitesides

doi.org/10.1002/(SICI)1522-2683(20000101)21:1<27::AID-ELPS27>3.0.CO;2-C

[7]Tsai, M. et al. In vitro modeling of the microvascular occlusion and thrombosis

that occur in hematologic diseases using microfluidic technology. J. Clin. Invest.

122, 408–418 (2012).

[8]Kotz, K. T. et al. Clinical microfluidics for neutrophil genomics and proteomics.

Nature Med. 16, 1042–1047 (2010).