First to share information on new modality therapies and intelligence for drug discovery.
2024年SITC大会上，康宁杰瑞（Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals）公布皮下注射抗体药物偶联物JSKN033的临床数据（NCT06226766，JSKN033-101）。
JSKN033由JSKN003和恩沃利单抗（KN035）组成，是一种高浓度皮下注射联合制剂。JSKN003为靶向HER2双表位的糖基定点抗体偶联药物，DAR值为4；KN035是由人源化PD-L1单域抗体和人IgG1 Fc片段组成的Fc融合蛋白，于2021年11月在中国获批准上市，是皮下注射PD-(L)1抑制剂。
据披露，JSKN033复方制剂未采用透明质酸酶作为药物扩散剂（不同于Enhertu的皮下版本技术），其创新技术的高浓度配方可在几秒钟内注射，相比于需要5-15分钟的SC透明质酸酶输注，JSKN033显得更加便捷。JSKN033-101：ADC皮下注射的临床突破JSKN033-101是一项开放、多中心、Ⅰ/Ⅱ期试验，旨在评估JSKN033单药治疗HER2表达晚期实体瘤（IHC≥1+）或HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性、耐受性和初步有效性。最新数据显示，截至2024年10月14日，Ⅰ期剂量递增阶段研究共入组11例患者，分5个剂量组接受每周1次JSKN033单药治疗，最高剂量设置为6.7mg/kg。有效性方面，10例疗效可评估患者中，3例患者出现部分缓解（PR），5例患者疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达80%：JSKN033在4.5mg/kg剂量水平下即表现出抗肿瘤活性。其中2例患者接受5.6mg/kg剂量水平治疗：1例为HR+/HER2-乳腺癌（BC）患者，既往接受过≥4线的抗肿瘤治疗，另外1例为HER2突变的NSCLC患者，既往IO、化疗和HER2-TKI治疗后进展；1例患者接受6.7mg/kg剂量水平治疗，为既往接受过白蛋白结合型紫杉醇和放疗的三阴乳腺癌（TNBC）患者。至数据截止日期，7例患者仍在治疗中。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)是注射部位反应，均为1级，且通常在无需任何治疗、或仅接受抗组胺药物后的2周内自行缓解；未观察到剂量限制性毒性 (DLT)。尽管JSKN033展现了良好的安全性，但考虑到ADC类药物的潜在积蓄毒性，仍需等待更多数据来进一步评估其长期安全性。
3亿美元合作：皮下Enhertu除了JSKN033外，皮下给药ADC的其他创新形式也在不断涌现。2024年11月10日，韩国生物技术公司Alteogen宣布与第一三共达成合作，开发皮下给药的Enhertu制剂（trastuzumab deruxtecan+ALT-B4）。
根据协议，阿斯利康将向Alteogen预付2000万美元，以及后续2.8亿美元的开发和商业里程碑付款，交易总额为3亿美元。利用其透明质酸酶（ALT-B4）平台，帮助Enhertu实现更高效的皮下吸收。ALT-B4采用了Hybrozyme™技术，可以通过暂时水解皮下的透明质酸，增加药物的吸收速度和分散性，从而减少局部积聚和不良反应。据悉，这项技术可将Enhertu的注射时间从30分钟缩短至5分钟内。
皮下给药相比静脉给药有许多优点，比如注射时间更短、提高患者依从性、减少住院次数和降低医疗成本。静脉给药长期使用可能会导致血管损伤和增加感染风险，皮下制剂有望减少这些并发症。皮下注射给药要求抗体在高浓度下保持较高的稳定性，对药物的亲疏水性、稳定性、粘度等有很高要求。而ADC本身三元结构的复杂性导致其很难在高浓度下保持稳定，此外，药物分子量大、难以通过皮肤或肌肉组织快速进入血液循环，以及可能导致淋巴系统毒性和注射部位局部积累等问题，均是ADC皮下制剂的开发需要面临解决的难点。
对JSKN033与ENHERTU结构及相关临床数据等进行对比：JSKN033（JSKN003）与ENHERTU在linker裂解点及毒素方面保持一致，但在药物抗体比率（DAR）和偶联方式上存在差异。仅就DAR值而言，JSKN033的DAR=4，相较于DAR=8，理论上具有更高的亲水性。高DAR的ADC具有更强的疏水性，与此同时带来的是可能的皮下聚集现象，该现象可能会导致直接毒性。此外，偶联技术上，糖基定点偶联由于其药物均一性和可能更好的疗效及更低的副作用，可能更适合用于需要精确控制药物释放和分布的皮下注射。JSKN033在SITC 2024披露的临床I/II期剂量爬坡中，最高给药剂量达6.7 mg/kg，这一数据在JSKN003、DS8201早期iv给药临床剂量爬坡中分别为8.4、6.4 mg/kg。JSKN033披露的安全性数据在所有剂量下未观察到DLT，最常见的TRAEs为注射部位反应，均为1级，提示JSKN033兼具亲水性及安全性。
2023年，艾伯维在JMC上发布的对皮下给药ADC进行的改造研究，试图通过对linker和载荷的改造，以克服ADC的疏水性，从而便于开发皮下给药的ADC。
艾伯维的研究基于ABBV-3373，该药物是由抗TNF抗体阿达木单抗（adalimumab）与糖皮质激素受体调节剂（GRM）组成的新型ADC，linker为MP-Ala-Ala (maleimide-propionamide- Ala-Ala)，DAR值为4， 临床用于治疗类风湿关节炎（RA）和其他免疫介导疾病，目前该药物已经完成了II期概念验证临床。
艾伯维通过改造linker和载荷的亲水性，首先将linker的MP改造为M-Gly，然后通过在载荷上引入磷酸基团来进一步降低疏水性。改造后的ADC在药效上与ABBV-3373相似，但在高浓度下的聚集问题并未解决。进一步的，缩短linker为两个氨基酸形成DL12，同时将linker中的Ala替换为更亲水的Glu并形成DL13，进一步降低了linker-载荷的疏水性。改造后的ADC在疏水性、黏度和稳定性方面的表现与裸抗相比有所改善，尤其是在疏水性较低的ADC17和ADC19中。在疗效检测中，不同ADC药物表现出相近的疗效。艾伯维的研究表明，通过增强ADC的亲水性可以显著降低ADC的聚集问题，但过度亲水性可能会适得其反，因此，在设计皮下给药型ADC时，须综合考虑。
2023年，海德堡在AACR大会中介绍了皮下给药作为ATACs（Amatoxin-based Antibody-Drug Conjugates）一种潜在的给药途径。该途径被认为可以改善ATACs的治疗指数（TI），同时提高患者的耐受性。
ATACs是海德堡经典的以amanitins为载荷的偶联物平台。使用半胱氨酸反应性和位点特异性amatoxin作为载荷，以靶向PSMA的HDP-103在猴子和小鼠的临床前研究中进行了单剂量ATACs静脉或皮下注射。数据显示，与静脉注射相比，皮下注射ATACs能够延长半衰期、降低最大血药浓度(Cmax)，但总暴露量(AUC)相近。这表明，ATACs的毒性可能主要与Cmax相关，而治疗效果则更多依赖于AUC。因此，皮下注射有望提高ATACs的治疗指数(TI)。当然，这个结论能否推演到其他payload的ADC有待商榷。
ATACs中进展较快的是HDP-101。HDP-101是进入临床试验的ATAC，正在开展一项针对多发性骨髓瘤患者的I/II期临床试验（NCT04879043），给药方式采用静脉注射。2024年4月的AACR会议上公布了该研究的阶段性结果，PR=11.1%；随后，在同年11月的ASH会议上更新的数据表明，PR=10.5%，但出现3例DLT。
鉴于amanitins载荷的亲水理化特性和海德堡之前的探索，或许可以期待HDP-101在皮下给药做出进一步尝试。
