NCE DP应用案例——增加药物剂量必定能增强体内吸收吗？

常规的想法认为，如果药物在体内的治疗效果不佳，多数人都会选择多吃一些药或者加大给药剂量，药物在体内的治疗效果就会得到改善，但是事实上，在某些临床中，有人发现剂量增大并不能使药物治疗效果变好，反而是变得更差。

药物治疗效果常常跟药物的血药浓度有关，在已知API的前提下，药物在体内的血药浓度取决于其体内溶出与小肠渗透吸收。

案例中API是一种BCS2类碱性药物，药物溶解度非常低。工作中发现，该药物在剂量增加后反而吸收变差，为此需要通过实验找到变差的原因。考虑到该药物是碱性药物，可能在人小肠部位发生沉淀，所以采用pH-shift模型来研究其在人小肠的沉淀行为。由于沉淀可能会影响紫外光谱的浓度测试，我们需要额外使用Accurate算法剔除沉淀/辅料对光谱的影响。

使用锐拓NCE DP中的pH转换模型研究，实验条件如下：

实验数据如下图：

A组

B组

根据试验结果可以看出，不管在何种剂量下，该药物在模拟胃液中都具有良好的溶解能力。但药物进入到模拟肠液中，两个试验组就出现不同的溶解情况：当A组进入肠道后，虽然会出现药物浓度下降的情况，但药物浓度会维持一段稳态时间才会缓慢下降，即所谓的过饱和效应，这种效应能减缓药物的沉淀，改善药物的吸收；但B组进入肠道后，药物浓度迅速下降，药物直接以沉淀的形式存在于小肠中，没有过饱和效应。

结果表现为A组的小肠段AUC较大，经过自带算法计算得到该段的AUC面积为538，B组的小肠段AUC较小，为408。

增加药物剂量反而使药物在小肠中直接以沉淀形式存在，导致其在小肠段的吸收较差，最终表现为药物药效变差。这表明当药物药效不佳时，一味的增加给药浓度并不会改善药物药效，甚至会适得其反。

在案例中，NCE DP展示pH shift 模型的运用，这种模型用于研究BCS2类碱性药物在人体的沉淀效应。许多原研药物都采用了SDDS（过饱和载药系统）构建制剂，其在人体维持过饱和的能力决定了药物在人体内的BE等效的可能性。擅自增加剂量有可能加剧了药物在人体内的成核作用，使其沉淀更快，吸收更差。pH shift模型模拟了药物在人体GI中运动的过程，以体外方式提供了一种廉价而准确的人体模拟方案，为制剂学家筛选合适的药物剂量以及筛选抑制药物过饱和沉淀效应的辅料提供了一种可重复的，高通量的工具。

NCE DP内置的Accurate算法允许光谱仪在浑浊的状态下测量药物的浓度，对于试验结果能通过内置算法能直接进行计算，使样品无需进一步处理就能实时知道辅料所产生的效果。这将大大提升药物处方师的药物开发速度，使您筛选辅料更轻松。