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2024/12/4 15:39:01研究背景
严重抑郁障碍(MDD)是全-世界残疾的主要原因,预计到2030年将成为全-球疾病负担的主要原因。在美国,MDD的终生发病率约为16%。在许多发病率较高的精神疾病中,慢性压力参与抑郁症的发展,引起去甲肾上腺素的过度激活,诱发神经元的退化,产生导致神经元功能紊乱的蓝斑(LC)。由压力引起的中枢去甲肾上腺素系统失调与抑郁症的发病机制有关。
大脑中的单胺功能不足被认为与抑郁症的情绪有关。目前抗抑郁药物主要通过抑制单胺失活来增加大脑突触中的单胺浓度,但是多达50%的患者对药物无反应。表明除单胺外,还有其它的病理机制参与抑制症中单胺可用性,比如炎症与单胺失调之间存在关联。不同的应激刺激可导致情绪恶化和抑郁,是否与单胺有类似的调节机制还是未知。
DBH和DDC是参与单胺生物合成的两个关键酶,是将多巴胺(DA)转化为去甲肾上腺素(NE)的酶。DBH分布于中枢和外周神经系统,是去甲肾上腺素的生物标志物,与精神病学的临床和遗传数据有关。本研究发现血液和大脑中DBH和DDC活性受到急性或慢性应激的抑制。LPS结合蛋白(LBP)属于急性期蛋白,在免疫中起关键作用。结果发现LBP是一种内源性抑制剂,以高亲和力结合DBH和DDC,抑制5-羟色胺(5-HT)、DA和NE的生物合成。
01:抑制DBH和DDC酶活性而表达不变
环境压力与抑郁症的发展有关,促进压力源的产生,如IL-6、TNF-α、IFN-α、IL-2等细胞因子,以及肾上腺素(EPI)、去甲肾上腺素(NE)、糖皮质激素(GC)等调节激素。这些应激源通过调节单胺类功能酶的含量或活性影响神经活动,导致与抑郁症有关的主要神经递质下调。本研究发现在LC中,与5-HT、DA和NE生物合成有关的酶,酪氨酸羟化酶(TH)的活性和浓度有所增加,而DBH和DDC在LC或背核(DR)中活性下降,表达量没有变化。推测DBH和DDC的活性下调可能是5-HT、DA和NE减少的主要原因。在抑郁症患者中发现类似的结果。
02:LBP是DBH和DDC内源性抑制剂
研究人员通过Co-IP和LC-MS/MS分析发现LBP是DBH结合蛋白。进一步研究发现,LBP与DDC和DBH有高亲和力的特异性相互作用。静脉注射LBP可以穿透血脑屏障,与小鼠脑中的DDC和DBH发生作用。这些作用拮抗酶活性,抑制外周和中枢系统中5-HT、DA和NE的产生。
对93份人血清样本进行相关性分析,发现LBP的表达与炎症因子的浓度(IL-6和TNF-α)呈正相关,与5-HT、DA和NE浓度和DBH的活性呈负相关。即抑郁症患者血清中,IL-6、TNF-α和LBP的蛋白浓度均升高。
03:NF-kB信号通路上调LBP
为了研究应激对LBP表达影响的潜在机制,研究人员用IL-6、TNF-α、IFN-α、IL-2等应激因子处理多种细胞,发现因子与DDC和DBH没有相互作用。大多数因子促进LBP基因和蛋白的表达,增加细胞中LBP-DDC和LBP-DBH复合物的形成。NF-kB信号通路通过抑制LBP转录调节因子的表达,上调LBP的表达。
04:LBP与抑郁症症状相关
外源性LBP给药加重抑制症。LBP促进TLR4的激活。静脉注射LBP可降低TLR4缺陷小鼠大脑中DDC和DBH的活性,与抑制相关行为加重。进一步研究发现LBP通过抑制去甲肾上腺素生物合成和神经兴奋性来促进抑郁样表型。
敲低LBP表达可以抑制抑郁样行为。LBP在慢性社交挫败行为(SDS)下表达升高,降低野生型(WT)小鼠DBH酶活性,抑制NE从LC区释放。在LBP缺陷型小鼠中,DBH活性和NE浓度不受慢性SDS影响。本研究还建立慢性炎症刺激的小鼠抑郁模型,在WT中LBP表达升高,出现抑郁样行为,而LBP缺陷型小鼠则没有。
05:筛选具有治疗效果的潜在药物
研究人员设计了几种多肽干扰LBP-DDC/DBH相互作用。结果发现NR6以高亲和力直接与DDC和DBH结合,抑制LBP与两者的相互作用,从而阻断LBP对DDC和DBH酶促功能的抑制。此外LBP抗体通过抑制炎症和抑郁样行为,具有显著的治疗效果。
本研究在抑郁症小鼠模型中,通过干预LBP或者LBP-DDC/DBH相互作用显示出良好的抗抑郁治疗效果。这些结果揭示了LBP对单胺合成的抑制是部分抑郁症病人单胺本底水平低下的根本原因。LBP是炎症与单胺之间、中枢与外周之间沟通交流的重要分子,为未来抑郁的治疗和诊断提供了新靶点和方向。