突破桎梏取得创新性成

就领导这一研究的是北京师范大学邱小波教授，邱教授一直从事蛋白质降解和细胞凋亡的研究，曾揭示了泛素连接酶Nrdp1介导的细胞凋亡抑制蛋白BRUCE的降解是引发细胞凋亡的新途径，发现了具有促进去泛素化酶活性的蛋白酶体亚单位hRpn13等。为了更深入的了解这项重要的成果，生物通特了邱小波教授，就读者感兴趣的问题请教了他。

据介绍，人类的遗传信息储存于DNA。虽然人体所有体细胞DNA都一样，其编码基因的表达在不同细胞中却不尽相同。那么，基因在不同类型的细胞中怎样选择性表达呢？人类DNA长达1.8米，通常缠绕在组蛋白上形成核小体，核小体经进一步折叠将DNA包装在小小的细胞核中。组蛋白起着DNA守护者的作用，决定着DNA上哪些基因可以表达。组蛋白自身有多种修饰，可能组成在细胞分裂时可遗传至下一代的密码，即“组蛋白密码”，用以指导基因表达的表观遗传调控。zui近科学家发现，已分化的人类体细胞经过重编程变成具有可发育成个体潜力的细胞，该过程改变的就是表观遗传调控。细胞内的各种分子常常处于不断合成与降解的更新中，但为了保持遗传信息的稳定性，其DNA并不会降解。在体细胞中，作为DNA的守护者及表观遗传信息载体的组蛋白也一直被认为不会降解。然而，邱小波团队通过实验发现，在精子发生和体细胞DNA损伤修复过程中，组蛋白均会降解，这修正了科学界关于体细胞组蛋白不降解的论点。在精子发生过程中，单倍体基因组中约96%的组蛋白zui终都会丢失，只有4％的组蛋白将其所载表观遗传信息传给了下一代。

精子中组蛋白的选择性降解可能有利于清除可导致疾病的表观遗传标记，并避免清除从父代获得的、有益的表观遗传印记。在病原菌感染、核辐射或某些致癌物影响下，细胞内DNA常会发生损伤。如不及时修复DNA损伤，细胞可能会发生癌变，甚至危及存活。为了有效地修复损伤的DNA, 组蛋白必需从核小体中释放出来，从而为DNA修复蛋白顺利到达工作位点提供足够的空间保障。所以，此时的组蛋白降解可确保损伤的DNA被及时修复，以维持细胞的遗传信息稳定。这项研究发现乙酰化，而不是泛素化，介导了组蛋白通过特异的蛋白酶体降解。泛素化和乙酰化分别为两种不同的蛋白翻译后修饰，在基因表达的表观遗传调控中都起着重要的调控作用。如泛素化一样，乙酰化不仅修饰组蛋白，还可以修饰众多其它蛋白。目前已在七千多种人类蛋白中发现两万多个乙酰化位点。

因此，这一发现将可能开辟关于乙酰化介导蛋白质降解研究的一个崭新领域。并且该研究还揭示组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进DNA双链断裂诱导的、由乙酰化介导的组蛋白降解，增强细胞对DNA损伤的敏感性，促进细胞死亡。这一发现为它们的临床应用提供了重要基础。