技术文章

NPY是一个36个氨基酸的肽，广泛分布于中枢和外周神经系统。许多证据表明NPY在体重调节中起到重要的作用，NPYzui主要的作用是增加食物的摄入，降低饱食动物的产热效应。促摄食的NPY神经元起源于弓状核，投射到室旁核，释放的NPY在室旁核与NPY的Y1和Y5受体结合，引发强的摄食反应，并影响能量支出，这种作用在外周可能是通过调节交感神经和副交感神经完成的。抑制NPY的内分泌会使食物摄入下降，当非遗传性肥胖小鼠禁食时，其下丘脑的NPY和NPYmRNA水平会提高。在ARC内表达NPY基因的神经元与OB-R共存，Leptin通过作用于ARC上的OB-R抑制NPY的合成与分泌，达到抑制进食、减少体脂的目的。事实上表型肥胖而Leptin缺乏的ob/ob小鼠NPY必然维持在一定的水平；相反，NPY合成和释放如下降会使食物摄入量和机体体重下降。这些资料表明：NPY是调节体重的一个关键物质，NPY抑制剂则可能成为有效的控制肥胖的药物。

百科名片

神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）是由36个氨基酸残基组成的多肽，属胰多肽家族，广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统，是含量zui丰富的神经肽之一。

概况

　　神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一种广泛存在于中枢和外周并维持内环境稳态的激素。在中枢，NPY有抗焦虑抗癫痫功能，并且具有抑制生殖、抑制肌肉兴奋、抑制交感兴奋的作用，导致人体的血压、心率、代谢下降， 它还能够促进食欲，并因此成为节食药物的靶点。但是，外周的NPY具有正向的刺激作用，它和糖皮质激素以及儿茶酚胺共同增强应激反应。NPY在外周能诱导血管收缩、血管平滑肌增殖，导致血脂升高、糖耐受，释放脂肪细胞因子。 

　　NPY的作用主要通过与它的受体结合来完成，NPY被酶DPPIV（也称为CD26）修饰，将NPY1-36变成NPY3-36,后者与Y2/Y5受体具有更高的亲合力。NPY能上调自身受体，并参与免疫反应以及增殖各种类型的细胞（囊括了从平滑肌细胞到前体脂肪细胞）。突触后的Y1受体通过增强去甲肾上腺素的作用以及刺激平滑肌细胞增殖而直接或间接地介导了血管收缩。Y1和Y5受体对于导致粥样斑块的形成有重要作用。Y2受体不但通过本身，同时也与Y5受体协同作用来加重粥样硬化斑块的形成，它们能刺激内皮细胞的增生、迁移和毛细血管的形成。Y2受体除了具有致粥样斑块形成的作用外，还能够抑制突触前的去甲肾上腺素(NE)的释放。 

生理机能

NPY、应激与血管收缩

　　尽管NPY和NE通常同时释放并且互相协作共同在交感神经接头处起作用，但是在不同的情况下，它们之间的释放比例以及对于血管功能的调节是不同的。肌肉交感神经处的兴奋和急性应激通常释放NE，肾上腺激素的调节作用主要是维持动脉血压以及短时间内收缩血管和心脏。当然还包括β-肾上腺素的脂溶解作用，这被认为是应激导致人体体重下降的主要原因。而NPY是在长期应激或极度剧烈刺激下释放的，如耗竭性的运动并伴有缺氧、新生儿分娩、强烈的恐慌后、暴露在酷寒之下。它导致了长期的血管收缩，并且通过平滑肌的增殖而重构血管。NPY还能刺激单核细胞迁移和激活，对T淋巴细胞功能的增强产生双峰效应，激活血小板，导致粥样硬化。这些效应表明NPY是一种具有长期、慢性调节功能的物质。 

　　Zukowska在冷应激模型中发现大鼠血浆的NPY浓度增高。将大鼠暴露在冰水中2 h，发现平均动脉压和心率增加，肠系膜血流量减少，肠系膜血管阻力增加，这些变化在冰水刺激过后仍持续1 h。Y1受体拮抗剂BIBP3226抑制80％以上的血管收缩效应。同样，NPY作用于人的冠脉也导致剧烈的血管收缩，这和人的心理应激产生的效果类似，都严重减少了冠脉的血流量。无论是人还是老鼠，应激诱导的血浆NPY增加以及血管收缩反应，都是男（雄）性大于女（雌）性。这种由性别引起的差别可能和男性激素能够刺激NPY基因的表达有关。 

NPY与粥样斑块的形成

　　NPY除了能增强血管收缩，还能导致血管再狭窄。NPY对体外培养的原代血管平滑肌细胞具有明显的增殖作用，Y1和Y5受体拮抗剂则能阻断这一作用。研究表明，寒冷刺激能加重球囊扩张损伤引起的粥样斑块样血管阻塞（斑块中包含脂质沉淀、微血管和新生内膜）。作用于损伤部位的NPY缓释球（10 μg/14 d）能导致类似的严重的斑块样损伤，并且Y1受体拮抗剂能*阻断这种由应激或者NPY导致的血管阻塞。 

　　DPPIV抑制物和Y1受体激动剂的功能一样，都可阻止NPY1-36变为NPY3-36，后者对Y2/Y5受体具有更高的亲合力。因此，DPPIV抑制物能增强Y1受体介导的NPY效应，使经过球囊损伤后的颈动脉*被粥样斑块阻塞，对照组结果则相反。DPPIV除了裂解NPY外，也裂解胰岛素增敏激素GLP-1（7-36），将它变成无活性的GLP-1（9-36），因此DPPIV变成抗糖尿病药物的靶点。从目前的对于血管再狭窄以及NPY/Y1受体在粥样斑块形成中的作用的认识来看，糖尿病患者使用DPPIV抑制物作为治疗药物存在潜在的风险。 

NPY与血小板

　　NPY造成血管阻塞的另外一个因素是血小板。这种无核细胞充满了生长因子，经常存在于斑块和血管损伤的周边，直接或间接地参加了血管重构。目前的研究表明，大鼠和某些小鼠的血小板及巨核细胞表达NPY。血小板不表达NPY的小鼠（C57BL/6）的股动脉在球囊扩张损伤后不易引起再狭窄，而血小板表达NPY的小鼠（SV129/X1）极易引起再狭窄。 

　　NPY基因敲除小鼠注入SV129/X1的血小板，结果显示血小板源性的NPY明显导致血管平滑肌的增生、新生内膜的形成、单核巨噬细胞渗透到血管损伤处。免疫组化研究也表明NPY系统参与了动脉粥样硬化的形成过程。有趣的是，健康人的血小板不表达NPY，但在某些情况下，如心情沮丧以及一些有外周血管性疾病的人表达。 

NPY与血管生成

　　NPY介导的增殖不仅仅局限于血管粥样斑块样重构。Zukowska的研究表明，NPY主要通过激活Y2受体刺激正常血管的生成。体外实验表明，NPY能刺激内皮细胞的活化、增殖、迁移和管腔的形成。将大鼠的动脉环包埋在胶原中，NPY能刺激它生长出长度和厚度与正常血管类似的血管芽。这个成长过程在eNOS基因敲除小鼠中被阻断，表明NPY介导的血管生长是通过eNOS来完成的。NPY也诱导其他生长因子的表达，如碱性成纤维生长因子（bFGF）及血管内皮生长因子（VEGF），这些都是NPY引起效应的一部分下游介质。 

　　NPY诱导的增殖能造成血管粥样斑块的形成，但同时能让缺血组织的血管实现再通。股动脉阻塞诱导的下肢缺血能上调NPY、Y2/Y5受体和DPPIV的表达，并增加了静脉中NPY的浓度。对于缺血组织用外源性局部的NPY处理（通过缓释小球），在阻塞物下层形成新的毛细血管，在阻塞的股动脉周围形成新的肌动脉，NPY通过这种方式改善血流及患肢功能。另外，NPY的类似促血管新生的作用在伤口修复中也被证实。老年人再生血管的能力减弱，NPY介导的血管新生能力也减弱，与之伴随的是Y2受体及DPPIV的减少。NPY/Y2/DPPIV的促血管新生的功能，对缺血组织的血管再通、伤口愈合以及老年人的血管再生也许能成为一种新的治疗方法。但NPY的这种作用也会造成肿瘤和视网膜的病理性血管再生。因此，在某些情况下Y2受体拮抗剂也能成为治疗性药物。 

NPY与血管内皮细胞

　　NPY与血管内皮细胞的关系十分复杂。在体外实验中，NPY能使单层血管内皮细胞的通透性增加，在缺氧的情况下这种情况更严重，Y3受体在其中起到关键作用。考虑到NPY可促进内皮细胞的增生，是否由于细胞的增生导致局部缺氧而引起的内皮细胞功能不全，使细胞间连接松弛导致该结果，尚不清楚。zui近的研究表明，血管内皮细胞也表达Y1受体，同时它自己也表达NPY。因此，内皮细胞很可能存在NPY的正反馈机制，即NPY通过与受体结合增加细胞内钙离子浓度，而增加的钙离子浓度又引发了一系列因子的释放，比如NPY和内皮素(ET-1）。因此，少量的局部范围的NPY就可以对内皮细胞起到很强的作用。NPY对于内皮细胞的影响有可能是导致应激性心血管疾病的关键环节。 

研究意义

　　与应激关系密切的NPY无论在外周还是在中枢都起着重要的调节作用，尤其和心血管系统的关系更为紧密。NPY在原发性高血压、充血性心力衰竭、冠心病、糖尿病的发生发展过程中有着极其重要的病理生理学意义。NPY对心血管的调节，在应激引起的心血管疾病中起重要作用，研究该调节机制对于临床预防和治疗一些心血管疾病具有重要的意义。 

抑郁诱因

　　美国密歇根大学研究人员证实，大脑中化学物质神经肽Ｙ水平较低者容易悲观。研究人员希望，这一结论能帮助医生尽早诊断抑郁症等精神疾病并采取干预措施。 

　　研究报告由美国《普通精神病学文献》月刊2011年2月号发表。研究人员从三种途径求证神经肽Ｙ水平与悲观情绪的关联。他们先把实验对象按神经肽Ｙ水平高、中、低分为三组，让他们看三类词汇。一类是中性词汇，如“物质”；一类属负面词汇，如“谋杀者”；另一类是正面词汇，如“希望”。 

　　前额叶皮层与情绪相关。功能性磁共振成像结果显示，那些神经肽Ｙ水平低的实验对象看到负面词汇时前额叶皮层反应强烈，而神经肽Ｙ水平高者反应弱得多。 

　　研究人员发现神经肽Ｙ水平低者接受注射前后反应都更为负面，即他们在预期痛感来临时和切实感到疼痛后，情绪都会发生较大变化。 

　　密歇根大学医学院精神病学系专家、报告作者之一布赖恩?米基说，注射盐溶液实验表明，神经肽Ｙ水平低者比其他人更容易激活前额叶皮层，“即使在压力尚不存在时”。研究人员发现，重度抑郁症患者中神经肽Ｙ水平低者比例较高。研究人员认为，这一发现有临床意义。 

　　报告另一作者乔恩－卡尔?苏维塔说，研究拓宽了对抑郁症生理机制的了解，“找到一种生物标志物……与患重度抑郁症风险相关”。 

　　研究人员说，现有治疗抑郁症的方法对不少患者不起作用，“以神经肽Ｙ为生物标志物的zui大潜在意义可能是可以指导开发全新抗抑郁症药物”。

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