人们常言，父爱如山。父亲对孩子的爱犹如高山般深沉伟岸，他的性格品质、做事风格与思想观念，潜移默化地影响后代，给予其滋养和勇气。传统观念里，孩子出生前，母亲与胎儿因心跳相连、呼吸共通，较之父亲会更加亲密，对孩子的生理影响似乎更加深入。
然而，大量研究显示，父亲对于胎儿的影响超乎想象，其精子以遗传（DNA序列）和表观遗传（非DNA序列）物质的形式将遗传信息传递给下一代。父亲携带的表观遗传信息，包括染色质状态、小RNA和大分子等，均有可能被孕前环境改变，并影响后代的表现，也就是说精子里不仅有遗传密码，还有父亲的人生！此外，肠道微生物利用外部环境的改变，对人类的内环境稳态、生理反应、疾病进展和代谢网络影响甚大。然而，肠道微生物群对父本的影响以及这种影响是否能传递给下后代，仍有待深入探索。
近日，欧洲分子生物学实验室（EMBL）Jamie A. Hackett 教授团队在 Nature 杂志发表研究论文 Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness，该研究发现肠道微生物群是父亲的孕前环境和代际健康之间的关键分界点，准父亲的肠道微生物群受到干扰，会增加其后代体重不足、生长严重受限和过早死亡的风险。父亲的睾丸生理机能与胎儿的胎盘功能会受到肠道微生物群失调的影响，通过挽救备孕父亲的肠道微生物群失调，对于减少不良妊娠有着重要作用！
研究内容和结果
1. 父亲肠道菌群失调与后代健康的联系
为回答上述问题，研究团队构建了未经抗生素处理 (nABX)、诱导肠道菌群失调的小鼠模型，结果显示与对照组雄性小鼠相比，nABX 肠道菌群失调的雄性小鼠，其 F1 代的平均体重在整个出生后发育过程中保持显著降低，出现严重的生长发育限制现象，而且出生后死亡率显著增加。
对生长发育受限的后代小鼠进行转录组学分析，显示肠道菌群失调的父本小鼠的确对后代生长、代谢网络和生存产生了代际影响。总之，准父亲的肠道微生物群受到不同形式的干扰后，增加了后代出现发育障碍和过早死亡的风险，印证了父亲肠道菌群失调和后代健康之间的直接联系
二、肠道-生殖系轴的调节作用
随后，研究团队发现通过恢复父本小鼠肠道菌群失调，能够挽救 F1 代的表型效应。研究结果显示，父本小鼠肠道菌群发生变化时，对母本小鼠微生物群没有显著影响，也没有发现后代或精液微生物群的差异，这表明改变的父系微生物群不会直接传播给母系和/或后代。并且后代的表型与其父亲的微生物群相关，而不是与其自身的微生物群相关。
为了在分子水平上表征生殖系统对肠道菌群失调的反应，研究团队对父本小鼠睾丸进行了非靶向代谢组学分析。同时，肠道菌群失调的父本小鼠睾丸明显小于对照组，这与较低的精子数相关，异常睾丸生精小管数量显著增加，瘦素激素水平显著降低，精子中的小 RNA 组成发生改变。即睾丸的生理机能受到肠道微生物群扰动的影响，表明哺乳动物体内存在一个肠道-生殖系轴，它具有重要的平衡功能！
三、父亲肠道菌群失调导致F1代胎盘功能不全
为深入探索精子影响后代表型的机制，研究团队试图确定胚胎缺陷的最初来源，发现在母本小鼠 E13.5（大约妊娠中期）时，经肠道菌群失调的小鼠精子所孕育的胚胎与对照组相比没有差异表达基因（DEGs）。在 E18.5 利用转录组学分析成熟胎盘，发现上调的 DEGs 在类固醇代谢中富集，而下调的 DEGs 与糖酵解相关。值得注意的是，Hand1 和 Syna 等对胎盘发育重要的基因表达下调，提示胎盘发育受损、胎盘重量变轻。
后续研究发现，肠道菌群失调的父本小鼠使得母本小鼠胎盘血管化显著受损，胎盘梗死明显增加，且胎盘生长因子（PLGF，人类子痫前期的主要诊断标志物）激素的水平降低。
研究结论与展望
值得注意的是，该研究证明了环境引起的肠道微生物群絮乱会对准父亲产生显著的生殖反应。这支持了肠道-生殖系轴的调节作用，当肠道-生殖系轴受到干扰时，至少在一定程度上会影响未来的胎盘功能，从而改变后代的疾病风险。
同时，采用一定的手段对备孕男性的肠道微生物群进行恢复，能够挽救了胎儿发育障碍和过早死亡等表现，这种影响是可逆的且易于补救的。这也提示人们，通过改变生活方式和抗生素使用，重新塑造人类微生物群落，对于减轻不良妊娠提供了一种有潜力的应用方式！
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