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H-FLOW 微型固定床反应器
高压平流泵，高压注射泵，高压恒流泵，全自动在线背压调节器，在线UV-Vis检测器，在线傅里叶近红外检测器，在线激光拉曼检测器，全自动加氢反应仪
欧世盛（北京）科技有限公司始创于2015年1月，是国家高新技术企业，旨在为全球用户提供微反应流动化学综合解决方案。 总部位于北京，在北京、上海、沈阳、杭州、广州、南京、武 汉、成都、福州等地区设有共享实验室平台，与清华大学、哈工大深圳校区、沈阳药科大学、中科院苏州药物研究所和福州大学等设立流动化学应用开发实验室，为不同行业用户提供多 种解决方案和定制化服务。
详细信息
微型固定床反应器又名微填充床反应器，呈柱状结构，材质通常为玻璃、聚合物或不锈钢等。直径为厘米甚至毫米的微填充床反应器内装填一定高度的微粒、微滴或多孔材料用于固定催化剂或反应物。
尽管均相催化剂具有优异的活性和选择性，但是药物分子对重金属含量有严格限制，浓度过高可能导致目标产物的金属污染。
非均相催化剂活性随着反应时间的延长逐渐下降，导致转化率和产率不稳定，且其传热速率低于同尺寸的毛细管微反应器和板式微反应器，当颗粒在填充柱中分布不均匀、粒径分布较宽时，可能影响流动稳定性。
然而，与间歇反应器相比，微填充床反应器的气-液-固相界面接触面积大、反应时间短、生产效率高，适用于药物连续流合成中涉及固体催化剂的反应体系。
非小细胞肺癌约占肺癌比例的87%，厄洛替尼作为非小细胞肺癌治疗的靶向药物，其治疗效果和耐受性均表现优异。Jin等[4]成功开发出基于微反应技术的五步法连续流合成厄洛替尼的工艺，其中，第一步液-固两相醚化反应在微填充床反应器中进行。由于催化剂碳酸钾在溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶解度低，反应液呈浆状，易导致毛细管或板式微反应器堵塞，故选用微填充床反应器(内径为4.5 mm，长度为11 cm)进行Williamson醚合成，如图1所示。该反应器填充了催化剂碳酸钾和分散相SiO2(75~150 μm)，注入含有14和2-溴乙基甲基醚的DMF溶液，由于微填充床反应器出口端配置75 psi的背压阀，反应温度可提高至150℃，仅需10 min的停留时间，厄洛替尼中间体15的产率可达99%。与间歇过程(反应时间为180 min，产率98%)相比，微填充床反应器不仅大幅缩短反应时间，还确保了产物的高选择性。
图1 微填充床反应器中合成厄洛替尼中间体15(1 psi=6.89 kPa)
大规模加氢反应由于使用易燃氢气、易自燃的催化剂以及累积不稳定的中间体从而导致安全问题。间歇釜式工艺虽然通过搅拌可增大气-液两相界面积、延长氢气在液相的滞留时间，但仍面临气-液传质效率低、安全性差及反应时间长等问题，例如，部分苄基加氢过程需长达72 h。
微填充床反应器相较于高压釜式反应器，具有体积小、氢气保留量低、固载化催化剂易分离等优势，因而增强了加氢反应的安全性。同时，其轴向返混较小、停留时间分布窄，提高了目标产物的选择性。
再者，微填充床反应器通过增大气-液-固三相界面接触面积、提高传热传质效率，极大缩短反应时间，实现高效、绿色且安全的加氢过程。目前，国内已有商业化连续流氢化反应系统，如欧世盛科技已经展示了其在工业应用中的潜力。
图2 欧世盛全自动微反应设备
经硝基芳烃氢化制备芳香胺在药物合成领域中获得广泛应用，例如用于合成一系列抗HIV-1型病毒的二芳基苯胺(DAAN)化合物。Jones等[10]的研究证实，采用H-Cube微填充床反应器进行硝基苯化合物的氢化反应(表1)，仅需2 min停留时间，所合成的苯胺衍生物产率达85%~98%。
表1 H-Cube微填充床反应器内加氢反应的结果
Table 1 Results for hydrogenation reaction in micropacked-bed reactor of H-Cube
该装置中，催化剂填装于高效液相色谱柱(直径5 mm，长50 mm)内，反应器垂直放置并通过水浴精确控温。反应液与氢气经T型混合器进入微填充床反应器内，利用背压阀控制系统压力。通过优化反应参数，硝基芳烃的转化率在1 min的停留时间即达到99%，远超块状Pd/C催化剂，实现了高效及高选择性加氢与24 h稳定运行。
图3 微填充床反应器中连续流氢化反应的装置
在多步反应合成药物过程中，均相催化剂后处理烦琐。微填充床反应器采用固体催化剂，可简化反应液与催化剂的分离过程。Tsubogo等[11]利用四个串联的微填充床反应器，通过四步反应合成抗炎、抗肿瘤的罗利普兰，此过程中分别使用非均相非手性催化剂和手性催化剂成功制备(S)-罗利普兰和(R)-罗利普兰。实验证实该系统可稳定运行一周以上，产量达997.8 mg/24 h。此连续流合成系统结构简单、稳定性高且无金属催化剂浸出，经过程放大后实现了罗利普兰的千克级合成，且无须分离中间体及催化剂。由于填充的非均相催化剂颗粒剪切及破碎反应流体，能够强化多相传质以及提高催化剂活性位点与反应物间的接触概率，可实现环保、高效的药物生产过程。
