虽然癌症患者死亡的情况十之八九都是由于癌症转移造成的，但是这一方面却是研究得zui少的领域，其中的原因在于癌症转移可以说是癌症研究中zui棘手的问题之一。

近年来小鼠模型发展迅速，科学家们将癌细胞注入小鼠器官或血液中，或者通过基因工程改造，使其自发形成肿瘤，发生癌症转移，从而在小鼠中研究转移特性和人体癌变组织特征。

“这种肿瘤都具有各自的特点，颇具潜在的研究价值，”阿尔伯特爱因斯坦医学院的John Condeelis说。

然而，在许多动物模型中转移的频率却很低，并且能用于模拟转移过程的方法技术也只能重现一部分步骤。近期The Scientist通过专家解答了相关的一些问题，比如目前存在的挑战，如何挑选转移模型，以及如何利用新工具更加细致地研究癌症的转移。

细胞系和人类细胞移植

通过将细胞注入血液或器官中是模拟转移的zui常见方法。细胞注射可以研究药物对转移的影响，以及细胞如何归位的调控机制。

麦克马斯特大学的癌症生物学家Sheila Singh为了防止出现癌细胞转移的研究偏差，将恶性细胞直接注入心脏，使它们能够进入整个动物中。然而，大多数癌症转移研究人员认为，的做法是将细胞注入到匹配的器官中，这样只要等着它们形成原发性肿瘤，然后转移到次级部位就行了。例如，转移性黑素瘤细胞系可以注射到小鼠的皮下皮层中，之后就会转移到小鼠的肺部。

这种方法也存在小鼠转移频次低的问题——只有0.01％的癌细胞能脱离原发性肿瘤，在其它部分扩散出新的肿瘤细胞。但是许多商业上可获得的癌细胞系已经可以通过重复注射到原发部位，然后从转移部位收获高度转移的细胞了。

不过，Condeelis和Singh都警告说，几年甚至几十年的传代培养细胞可能引入遗传变化和污染，这可能会改变细胞的行为或身份。

一种替代方法就是从原始动物或人体组织中产生新的细胞系。“这些肿瘤往往更接近现实，”Condeelis说。Singh研究组经常这样做，但是“即使这样，我们的细胞也通常只培养少于一年的时间，不会延长到十年或十五年。”

Singh则更倾向于使用来自患者的肿瘤异种移植（patient-derived tumor xenograft ，PDTX，生物通注）模型，也就是将人体细胞注入到动物中，这个过程需要IRB批准和生物安全培训，但她表示这还是很值得的，因为这样才可以深入了解人体转移癌细胞的特征。

“这就好像是利用小鼠的大脑作为肿瘤的孵化器，我们认为人体细胞更好。”

Singh研究小组从脑癌活检中采样人体肿瘤组织，每个癌症组织产生约500万至1000万个癌细胞。为了富集肿瘤起始细胞，研究人员一般选择能够在培养物中形成球体的干细胞，或者选择能表达称为CD133的肿瘤起始标记的细胞。

在去年发表的一项研究中，Singh研究小组将人类大脑转移起始细胞注入到了小鼠中，并使用RNA干扰发现了从肺到脑转移所需的两种基因（Acta Neuropathologica，134：923-40，2017）。

之后，他们分析了了原发性肺肿瘤的组织样本，发现其中一个基因：SPOCK1仅在肺癌zui终扩散到脑部的患者样本中过表达，表明该基因可能是癌症转移的生物标志物。

PDTX受体小鼠一定是免疫受损的小鼠，这是为了防止它们出现免疫抗性。但这也限制了这种模型在分析通过激活T细胞起作用的免疫疗法药物方面的作用。

为了解决这个问题，Singh等人认为，可以尝试引入匹配的人类T细胞和肿瘤细胞一起，测试免疫治疗药物的疗效，然后转向更昂贵的具有人体免疫系统的人源化小鼠模型。