揭秘：简化抗体药开发的创新方案（文末福利）
时间：2024-03-21 阅读：227
近年来，随着生物技术的飞速发展，治疗性抗体药物已经成为对抗血液癌症和实体肿瘤等疾病的有力武器。它们因其高度的特异性和相对更好的安全性，比许多传统的癌症治疗方法显示出更大的潜力。
在过去十年中，全球抗体疗法的研发取得了重大进展。在Umabs抗体疗法数据库种收集到的数据显示，全球有162种抗体疗法至少被一个监管机构批准过，其中美国批准了122种，欧洲批准了114种，日本批准了82种，中国批准了73种。虽然美国和欧洲几十年来一直处于领先地位，但中国和日本在过去十年中也取得了快速发展[1]。已批准的抗体疗法包括传统单克隆抗体(mAbs)、抗体药物结合物(ADCs)、双特异性抗体(BsAbs)、抗体片段、放射性标记抗体、抗体结合免疫毒素、免疫结合剂以及Fc 融合蛋白。这些抗体针对 91 个药物靶点进行了开发，其中 PD-1 是最受欢迎的靶点，全球已获批上市14 种基于抗体的癌症治疗阻断剂。
图1. 不同监管机构每年批准的抗体疗法数量基于 Umabs-DB 截至 2022 年 6 月 30 日的数据。每个监管机构只包括首次批准的抗体。生物仿制药、诊断性抗体和兽用抗体不包括在内，而撤回的抗体则包括在分析中[1]。
然而，在快速发展的同时，尽管创新技术不断推动该领域向前发展，但行业仍面临一系列复杂的挑战，诸如高昂的研发成本、漫长的研发时间、愈加难发现的新靶点等等。为了加快抗体药物的创新和上市进程，我们发现以下这些实验室技术问题亟需有效的解决方案：
1
高通量筛选的需求增加
随着抗体药物研究的深入，对于高通量筛选技术的需求日益增加，旨在从数以千计的候选抗体中快速筛选出最有潜力的候选者。这一过程要求不仅要快速，而且要高效且成本可控。
2
数据处理和分析能力的挑战
大量的实验数据需要强大的数据处理和分析能力。如何从海量数据中提取有价值的信息，并据此做出准确的决策，是目前抗体研发中的一大挑战。
3
功能性和特异性的验证
抗体的功能性和特异性是确保疗效的关键，因此在早期研发阶段就需要进行准确的功能性测试和特异性验证。候选分子需要进行广泛的特性评估，包括测量许多不同的参数，如结合亲和力、竞争力、稳定性、毒性和功能属性。此外，低体积需求和无标记检测能力的仪器可以节省宝贵的抗体样本，同时生成更具预测性的下游体内实验结果。
针对上述挑战，赛多利斯提供先进的技术和综合解决方案，以推动抗体药物研发进程：
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靶点识别
01
此阶段需要分析与特定疾病相关的细胞表面标记物。这些标记物通常是蛋白质或受体，它们在疾病的发生和发展中起着重要的作用。例如，在癌症治疗中，可能会关注过度表达的肿瘤标志物，如HER2 (人类表皮生长因子受体2)；在自身免疫疾病中，则可能关注调节免疫反应的分子，如TNF-α (肿瘤坏死因子-α)。
如何识别特定疾病状态而非正常生理状态的标记物，疾病相关标记物的表达可能在不同个体之间有很大差异，这都是存在的一些挑战。对于稀有疾病，如何获取足够的疾病相关细胞样本进行分析也具有一定的挑战性。实验中可能需要高通量的分析技术以及复杂的数据处理和解读能力。
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抗体库构建
02
从数以百万计的B细胞中筛选出分泌所需抗体的单个B细胞是一个巨大的挑战，需要高通量筛选技术来有效地识别和分离具有所需特性的B细胞。在分离过程中保持B细胞的活性和功能是非常关键的。分离过程中的任何应激或损伤都可能影响细胞的生存率和其产生抗体的能力。
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功能性验证
03
候选分子表征的功能性验证需要进行一系列实验来确认候选抗体的生物活性和功能，确保能够有效且特异地与靶标相互作用，并触发预期的生物学效应。
比如细胞增殖抑制实验，如果抗体的目标是阻止肿瘤细胞的增殖，就需要进行细胞增殖实验。同时抗体可能会诱导目标细胞的凋亡，需要对细胞形态的改变进行观察，判断凋亡。以及评估抗体是否引起细胞毒性的细胞毒性测试等。
在这个过程中，实验人员面临很多挑战。比如抗体与靶标的相互作用以及细胞行为的变化是动态过程，需要进行实时监测和分析这些动态变化。功能性验证实验中产生的数据量通常很大，而且数据类型多样。有效管理、分析和解释这些数据，识别关键的生物学见解，是一个复杂的过程，需要专业的数据分析技能和软件支持。功能性验证实验往往资源密集且耗时，获取足够数量的靶细胞、抗体和试剂，以及长时间的实验监测，都会导致成本和时间的大量投入。
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抗体功能表征
04
此阶段需要对经过筛选的抗体候选物进行全面而深入的分析，以准确掌握它们的生物学特性、功能、稳定性以及与目标靶标之间的相互作用。这一阶段涵盖了多个关键的分析步骤。很重要的一点就是对结合特性分析，测定抗体与其靶标之间的结合亲和力和特异性，包括详细的结合动力学参数如结合速率和解离速率。这一步骤的挑战在于对精确的测量技术，以及在大量表征实验中如何获得高通量，减少时间和成本。
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开发中的工艺优化
05
在抗体开发过程中，抗体表达需要进行哺乳动物细胞培养液收获的实验。需要将优选出的抗体候选物在哺乳动物细胞系统中进行大规模表达和生产。处理哺乳动物细胞培养液极为困难，经常需要快速完成任务，同时尽可能减少细胞培养液的损失。
在实验室规模的澄清过程中，广泛采用的方法是先进行离心，然后用 0.2、0.22 或 0.45 μm 过滤器（使用手动注射器或真空驱动的瓶口过滤器）过滤清除的上清液。传统的离心和过滤过程也存在挑战：这种方法速度慢、易堵塞、处理量低、质量差（如内毒素污染）。
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随着生物技术的不断进步，治疗性抗体的研发正处于快速发展之中。面对行业发展的各种挑战和痛点，采用先进的技术和综合性解决方案是提高研发效率、降低成本、保证药物质量和安全的关键。
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2024年3月27日 23:59
-参考文献-
[1]Lyu X, Zhao Q, Hui J, Wang T, Lin M, Wang K, Zhang J, Shentu J, Dalby PA, Zhang H, Liu B. The global landscape of approved antibody therapies. Antib Ther. 2022 Sep 6;5(4):233-257. doi: 10.1093/abt/tbac021. PMID: 36213257; PMCID: PMC9535261.