重症肌无力抗体谱（LRP4、Agrin和Titin抗体）的筛查与探索
时间：2022-05-16 阅读：3046
前言
抗体的识别和血清学亚组的特征对MG的诊断和管理具有重要意义。除了抗体检测，识别MG患者的合并症和并发的自身免疫性疾病(AID)也是非常有意义的，因为它们影响疾病的病程、治疗结果和死亡率[22]。
德国研究者Isabell Cordts等筛查了100 例MG患者的AChR、MuSK、LRP4、Agrin和Titin抗体，以及并发的AID和合并症。研究血清学-临床的相关性，以提高对具有不同抗体的MG患者临床表型差异的认识。
要点提取
五个MG相关抗体在德国的检出率与国内的比较：
中国报道的Titin抗体检出率远低于本研究，而AChR抗体的检出率要高很多（中国研究具体解读，点击这里）。数据差异的原因可能有年龄差异，中国研究纳入了大量<10岁的儿童MG患者；检测方法差异。
2. 纳入研究的32%的MG患者存在合并的自身免疫疾病（AID）。其中桥本甲状腺炎最常见。应考虑加强对MG患者的桥本甲状腺炎等疾病的病史采集。
3. AChR/Titin抗体双阳患者的免疫抑制药物治疗反应比AChR或Titin抗体单阳的患者更加良好。
4.与之前的报道相反，本研究并未从45例AChR抗体阴性（放射免疫法）的MG患者中检测到簇集AChR抗体（CBA法）。放射免疫法与CBA法的阴性检测结果*一致。
材料和方法
病例
研究纳入了100例MG患者。当症状出现在50岁或之前时，定义为早发型MG，而50岁后初次出现症状被认为是晚发型MG[23]。采用美国重症肌无力基金会(MGFA)的发病时临床分型、最大疾病严重程度和末次观察来评估肌无力的分布和严重程度[24]。依据病程中受影响最严重的肌肉，MGFA II-IV级MG患者的肌无力被细分为四肢/轴向或口咽(延髓)为主。根据MGFA的干预后状态(PIS)对治疗效果进行评价，并对总体治疗反应进行分类[24]。
抗体检测
在诊断过程中，100例MG患者的血清曾用放射受体法检测过AChR抗体。对45份阴性血清重新使用CBA法检测簇集型AChR抗体[16,18]；MuSK抗体[18]和LRP4抗体[10]使用CBA法检测；使用放射免疫沉淀法(RIPA)[29]检测Titin抗体。使用ELISA检测Agrin抗体。
结果
1. MG相关抗体的检出率（图1）
图1 100例MG患者肌无力相关抗体的检出频率
2. 血清学MG亚组的临床特点及治疗(表1)
2.1 LRP4-MG
5例患者归入LRP4-MG亚组，以男性为主，晚发型MG，临床表现轻微，在疾病期间均未被划入MGFA III-V级。与已发表的数据相似[10,31]，LRP4-MG患者未发现胸腺瘤，治疗反应普遍良好。
1例AChR抗体阴性的LRP4-MG患者仅使用类固醇治疗，并进入缓解期。其余4例均给予吡斯的明及类固醇治疗，临床症状好转。4例患者中2例接受硫唑嘌呤治疗，反应良好。1例患者对霉酚酸酯反应良好，同时接受了胸腺切除术。
2.2 Agrin-MG
本研究中，在4%的MG患者中发现了Agrin抗体。有文献报道，在AChR-MG中检测到Agrin抗体的频率为6%，但在其他抗体阴性的MG患者中检测到的Agrin抗体的频率高达50%[14]。
Agrin-MG患者大多为女性，早发型MG，疾病严重程度为MGFA II-IV级。
Agrin-MG患者的治疗反应不同(表1)。仅有Agrin抗体的患者对吡斯的明和强的松联合治疗仅表现出部分反应，而其他使用这些药物治疗的患者最初反应则是积极有效的。一半的患者需要额外的免疫抑制药物治疗，但仅引起部分改善或因副作用而被取消。
2.3 Titin-MG
Titin-MG患者男性居多且多为晚发型MG。20例(48.8%)患者出现呼吸困难。胸腺瘤发生率为10.5%。
之前报道Titin-MG与更严重的症状和胸腺瘤的存在相关[32,35]，这与本研究中AChR和Titin抗体双阳的表型相对应。未在AChR抗体阴性的患者中诊断出胸腺瘤，研究者认为胸腺瘤患者需要AChR和Titin抗体检测[29]。
眼肌型MG患者中AChR抗体检出率仅为50%，并且出现重复神经电刺激(RNS)异常的机率较低，使得这些患者的诊断极其困难[39]。几乎三分之一AChR抗体阴性的眼肌型MG患者Titin抗体呈阳性，表明在眼肌型MG中进行Titin抗体的检测同样是非常有意义的。
(点击查看大图)
*为MGFA III-V级患者，**为MGFA II-V级患者
图2 AChR和Titin抗体状态的临床差异
2.4 血清阴性患者
32例患者未检出MG相关抗体。这些血清阴性MG患者中，大多数(93.8%)仍处于MGFA I级或II级；且其中约三分之一只有眼部症状，症状较轻。与AChR-MG对比，所有患者的延髓肌均无明显病变；只有25%的患者出现RNS信号下降；所有患者均无胸腺瘤，但伴胸腺增生的频率一致(均为13%)。治疗反应较AChR-MG差，治疗干预后达到缓解或最小症状的频率较低。
3. 合并的自身免疫性疾病(表2)
32%的MG患者存在合并的AID。有/无AChR抗体以及有/无Titin抗体的患者之间的合并AID频率无差异。合并AID的患者多为女性，表现为早发型MG和胸腺增生。在疾病严重程度和PIS方面没有发现差异。
最常合并的AID是桥本甲状腺炎(21%；表2)。伴随自身免疫性甲状腺疾病(ATD)与不伴随ATD的患者相比，在AChR抗体频率和疾病严重程度上均无差异。ATD患者同样以女性居多，呈现早发型MG和胸腺增生。
表2 100例MG患者合并自身免疫性疾病及其他合并症
AChR/Titin抗体双阳的患者更常使用免疫抑制药物治疗，并且治疗反应比AChR或Titin抗体单阳的患者更加良好，两种抗体的检出会促使医生更好地制订诊疗方案。研究者建议对所有MG患者检测Titin抗体。同时建议加强对MG患者的桥本甲状腺炎等疾病的病史采集。
｜ MG 相关产品推荐｜
（点击上述产品可了解相关信息）
参考文献：
1. Cordts I , Bodart N , Hartmann K , et al. Screening for lipoprotein receptor-related protein 4-, agrin-, and titin-antibodies and exploring the autoimmune spectrum in myasthenia gravis[J]. Journal of Neurology, 2017, 264(6):1193.
2. Li M, Han J, Zhang Y, et al. Clinical analysis of Chinese anti‐low‐density‐lipoprotein‐receptor‐associated protein 4 antibodies in patients with myasthenia gravis[J]. European Journal of Neurology, 2019, 26(10)