AQP4抗体阳性和*的HLA II类基因型与视神经脊髓炎的相关性增加
时间：2022-06-20 阅读：1073
视神经脊髓炎(NMO，Devic综合征)是一种中枢神经系统(CNS)的自身免疫性、炎症性、脱髓鞘疾病，主要影响视神经和脊髓。NMO病例通常偶发，但在一些队列中报告有3%的家族性NMO，也有同卵双胞胎和家庭成员中的家族性非典型病例(Brum et al，2010; Mandler, 2006; Matiello et al，2010）。多项研究表明，HLA-DRB1*03：01等位基因的表达与疾病风险增加相关（Blanco et al，2011; Brum et al，2010; Deschamps et al，2011; Zephir et al，2009）。日本的研究分析了视脊髓型多发性硬化症(OSMS，与NMO类似)与HLADPB1*05：01等位基因相关(Matsushita et al，2009)。
目前还没有关于中东穆斯林阿拉伯人群NMO患病率的数据。以色列的人口在许多方面都是多样化的，包括基于宗教和种族的亚人口；一些表现出遗传同质性。在以色列地区，穆斯林阿拉伯人群中MS的发病率低于犹太人群体，而且穆斯林阿拉伯人群的HLA单倍型等位基因频率分布不同。
研究目的
评估以色列的穆斯林阿拉伯人群中枢神经系统（CNS)脱髓鞘患者中血清AQP4抗体的阳性率。
确定以色列的穆斯林阿拉伯视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者的HLA DR谱和DQ谱。
研究发现
在以色列穆斯林阿拉伯人群中，中枢神经系统(CNS)脱髓鞘患者的血清AQP4抗体阳性率显著高于当地犹太人群，抗体阳性结合对应临床特征共同提示NMOSD。由此，研究者推测以色列穆斯林阿拉伯人群中可能有较高的NMOSD患病率。
该族群因其内婚制婚姻占比更高，引起的HLA等位基因连锁不平衡，使NMO发病的新遗传因素的揭示成可能。
检测方法
AQP4抗体检测
自2013年以来，一直使用RSR AQP4 ELISA检测试剂盒(RSR Ltd, UK)来确定CNS脱髓鞘疾病患者的血清中是否存在AQP4抗体。
HLA基因分型分析
使用MagNA Pure Lc DNA分离试剂盒和Roche公司的MagNA Pure自动设备从血液样本中提取高分子量DNA。进一步进行HLA基因分型分析。采用Gen-probe生命码的PCR-Sequence Specific oligotide Probe (SSOP)方法对HLA-DRB1和DQB1进行低分辨率检测。采用Luminex检测技术的Eres Gen Probe(Gen-Probe Eres Lifecodes)和Olerup的PCR序列特异性引物(SSP)进行高分辨率检测。
研究一
研究背景
统计652例疑似NMOSD的患者AQP4抗体检测结果，观察穆斯林阿拉伯人的抗体检出情况。检测样本的选取标准如下图所示：
结果
与以色列其他种族相比，穆斯林阿拉伯患者的AQP4抗体阳性率显著增加。
在两个队列的24例穆斯林阿拉伯人血清AQP4抗体阳性的患者中，21例为女性，3例为男性；平均年龄为39.5±14.5岁。这24例患者中，有14人有完整的临床病例和实验室数据，12人患有NMO（2006年NMO诊断标准），1人患有视神经炎，1人患有脊髓炎。
研究二
研究背景
在以色列穆斯林阿拉伯人群中，对比35例NMO患者（新检测）和74例的健康对照者（HC）（已知数据，Benedek et al，2010）的HLA II类等位基因分型(DRB1和DQB1)的数据。
35例NMO患者平均病程为4±4年，性别分布为女性25例，男性10例。这35例患者中有18例有治疗史。33例有完整的AQP4抗体检测结果，其中17例（51.5%）AQP4抗体呈阳性。
结果
1.HLA II类基因分析
DRB1基因座分析显示，在穆斯林阿拉伯人群中，NMO患者与健康对照组(HC)之间存在显著差异:
HLA-DRB1*07等位基因与NMO之间存在很强的负相关。
NMO患者中HLA-DRB1*04:04和HLA-DRB1*10:01 等位基因的比例较高。这些结果表明，DRB1*04:04和DRB1*10:01是与以色列穆斯林阿拉伯人群NMO患者呈正相关的易感等位基因。
DQB1*02:02与NMO呈显著负相关，但由于DQB1*02:02与DRB1*07 存在连锁失衡，因此不认为它是一个独立的HLA易感性位点。
2. DRB1等位基因频率和AQP4自身抗体
在33例有完整的AQP4抗体检测结果的NMO患者样本中，对比HLA易感等位基因出现的频率。
在以色列穆斯林阿拉伯患者中，血清AQP4抗体阳性患者的HLA等位基因频率比血清阴性的高，但没有显著差异。
讨论
NMO的患病率在地域和种族上存在差异，从古巴的0.52/10万到丹麦的4.4/10万(Etemadifar et al，2015;Pandit et al，2015;Pereira et al，2015)。基于临床的一系列研究表明，非白人的风险更高(Etemadifar et al，2015;Pandit et al，2015)。在亚洲国家，CNS脱髓鞘疾病患者血清AQP4抗体阳性率更高。在日本、中国、泰国和韩国，18-50%的CNS脱髓鞘疾病患者有NMO/NMOSD (Etemadifar et al，2015;Kim et al，2012,2014; Kira,2003; Osoegawa et al，2009; Siritho et al，2011年)。在美国的非裔美国人中也观察到同样的比例。
NMO患病率存在种族差异，其遗传基础尚不清楚，但自身免疫性疾病如多发性硬化、类风湿关节炎、重症肌无力和糖尿病已显示出与HLA基因有很强的遗传相关性。研究表明，一些HLA单倍型与自身免疫性疾病的风险增加有关，而另一些具有保护作用(Dieude and Cornelis, 2005;Erlich et al，2008;Gourraud et al，2012）。在本研究中，我们发现了一对NMO有保护作用的单倍型基因DRB1*07：01-DQB1*02：02，这对等位基因在对照组中的检出率为10-12%，而NMO患者中未检出( DRB1*07：01，p=0.003和DQB1*02：02，p=0.002 )。
AQP4抗体已被*用于NMO的诊断。在我们研究的比利时穆斯利阿拉伯NMO患者群体中，AQP4抗体阳性与HLA的分型（DRB1*04：04和DRB1*10：01）无统计学差异，这也可能是样本量过小的原因。然而在亚洲人群中，等位基因（DPB1*05：01和DRB1*16：02）与AQP4抗体阳性呈正相关(Yoshimura et al.，2013)。在法国白种人NMO患者群中，DRB1*03（NMO密切相关等位基因）也与AQP4抗体阳性有关(Blanco et al，2011)。
原文标题：Increased occurrence of anti-AQP4 seropositivity and unique HLA Class II associations with neuromyelitis optica (NMO), among Muslim Arabs in Israel
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