重视吉兰巴雷综合征患者中神经节乙酰胆碱受体自身抗体的检测
时间：2022-11-07 阅读：973
自主神经受累是吉兰巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)重要和常见并发症，表现为心血管、泌汗、胃肠道和其他系统症状；自主神经受累也可以影响交感神经和副交感神经纤维。对GBS患者和动物模型的研究，使人们对该病常伴随的自主神经功能障碍有了更深入的了解。先前我们报道了GBS的症状谱与抗神经节苷脂抗体的反应性有关，分析了自主神经功能障碍的严重程度与抗神经节苷脂抗体水平之间的关系。
神经节烟碱型乙酰胆碱受体(gAChR)自身抗体介导所有周围自主神经节的快速突触传递。近期的研究中，我们初次报道了自身免疫性自主神经节病(AAG)患者具有靶向gAChR亚基的特异性抗体，在大约48%的AAG患者中可以检测到gAChR自身抗体。回顾过往的研究资料，GBS的自主神经 bing变通常为急性和亚急性发作，有前驱感染史，表现为单相病程，因此被称为“急性泛自主神经 bing”或“自身免疫性自主神经 bing变”。一些非典型的神经 bing变已被归入GBS的症状谱。本研究中，我们通过检测日本GBS确诊患者中gAChR抗体，阐明GBS的临床特征，特别是自主神经症状(AS)与自身抗体(抗糖脂和抗gAChR)的关系。
入组情况
病例组：
收集2006年6月至2012年6月期间日本各地医院急性期GBS患者的血清样本，患者的临床诊断和神经学结果(包括AS)是由各家医院确定。
在第一个分析中，根据是否存在AS将GBS患者分为两组：AS+和AS-。
在第二个分析中，根据是否存在抗糖脂抗体(AGA)和AS，最终将GBS患者分为四类：AS+/AGA+、AS+/AGA-、AS-/AGA+和AS-/AGA-（图1）。
图1 研究设计与分析。每个受试者组的研究设计和招募的详细信息
最终我们选择了79份血清样本，代表以下四个类别(表1)。
表1 Guillain-Barré综合征患者的临床特征
对照组：
73名健康对照(HCs；平均年龄：38.3±11.1岁；男性31名和女性42名)；
34名其他神经系统疾病患者(ONDs；平均年龄：56.3±20.4岁；男性19名和女性15名)。
结果
1. GBS患者gAChR自身抗体的检出率
10.1% (8/79)的GBS患者血清中检测到gAChR自身抗体阳性。8份样本检测到gAChR α3抗体，1份样本检测到gAChR β4抗体(1.3%，1/79)，一个血清样本两种抗体均呈阳性。
在第一个分析中，有自主神经症状（AS+组）和无自主神经症状（AS-组）gAChR自身抗体的检出率和gAChR α3抗体平均水平结果如下：
在第二个分析中，AS+/AGA+、AS+/AGA-、AS-/AGA+、AS-/AGA-四组gAChR自身抗体的检出率分别为15.8%、12.0%、8.0%和0%（图2）。
对照组中，73个HCs中均未检出gAChR抗体(<1 AI)。HCs和ONDs患者的gAChR α3抗体平均水平分别为0.312 AI和0.336 AI，抗体水平显著低于GBS患者（0.602 AI，p<0.001，图2a）。同样，HCs患者gAChR β4抗体的平均水平为0.406 AI，ONDs患者gAChR β4抗体的平均水平为0.302 AI，也显著低于GBS患者的水平(0.491 AI, p<0.001，图2b)。与其他所有组相比，AS+/AGA+组的gAChR抗体的平均水平均最高(p<0.001)。
图2 GBS患者和对照组血清中gAChR抗体的检测结果
2. gAChR抗体阳性GBS患者的临床特征
gAChR抗体阳性的GBS患者的临床特征见表2。除了颅神经的bing变外，神经学检查结果无显著差异，这些抗体阳性患者有消化道前驱感染史的比例更高。8例抗体阳性的患者中有6例观察到不同的自主神经症状，电生理研究显示以脱髓鞘为主。8例患者中有6例脑脊液蛋白水平升高，其中3例(患者2、3、4)的脑脊液蛋白水平很高。5例患者检测到AGA。
表2 gAChR抗体阳性GBS患者的临床特征
讨论
在本研究中，我们研究了GBS患者中gAChR自身抗体的检出率，目的是评估抗体检测是否可以作为自主神经功能障碍的一种预测手段。我们发现gAChR抗体在GBS患者、AGA阳性患者和AS患者中尤为常见，表明gAChR抗体可能与GBS引发的自主神经功能障碍有关。虽然在2例无AS的GBS患者中也检测到gAChR抗体，但这可能是为这项研究提供数据的不同医院，在临床诊断时使用了不同的诊断标准导致的。
在本研究中，血清gAChR抗体阳性样本的抗体水平相对较低(AI = 1.0-2.0)，该类抗体的产生可能缘于针对神经节的自身免疫激活后产生的旁观者效应，从而反映了GBS患者的免疫失调状态。血清gAChR α3抗体阳性的8个样本中有6个(75.0%)的自身抗体水平相对较低，血清gAChR β4抗体阳性的2个样本也显示自身抗体水平较低。我们在本研究中未发现gAChR抗体的产生与GBS中AGA之间存在相关性。因此，我们推测GBS患者gAChR抗体的产生不依赖于AGA的产生。
根据临床、电生理和病理标准，GBS可分为脱髓鞘(急性炎症性脱髓鞘性多神经 bing变[AIDP])和轴索(急性运动轴索神经 bing变[AMAN])病变两类。Asahina等先前报道，AIDP和AMAN的自主神经参与模式有质的不同。例如，AIDP可表现为心脏交感神经机能亢进、汗液分泌功能亢进或减退、皮肤血管舒缩功能完好。而AMAN除了在严重神经功能缺损的患者中观察到的泌汗功能减退外，不一定与明显的自主神经功能障碍有关。本研究结果也提示AIDP与AMAN在自主神经表现上存在差异，AIDP多见于gAChR阳性GBS患者。特异性自身抗体是否参与GBS自主神经功能障碍的发病，还需要进一步的研究。未来的研究中应探讨GBS和AAG的致病机制，确定两种疾病中是否存在两种不同的致病性自身抗体(如AGA和gAChR)，以及这两种自身抗体的存在形式是单一抗体阳性，还是双项阳性。
本研究的局限性在于回顾性实验设计和小样本调查。因此，开展前瞻性和多中心的临床研究有其必要性，以确定gAChR和AGA水平与自主神经功能之间的关系。在未来的研究中，验证gAChR抗体在GBS自主功能障碍中的作用将是重要的研究方向。
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参考文献：Nakane S, Higuchi O, Hamada Y, Maeda Y, Mukaino A, Sakai W, Kusunoki S, Matsuo H. Ganglionic acetylcholine receptor autoantibodies in patients with Guillain-Barré syndrome. J Neuroimmunol. 2016 Jun 15;295-296:54-9. doi: 10.1016/j.jneuroim.2016.04.012. Epub 2016 Apr 19. PMID: 27235349.