重视1型糖尿病高风险人群的抗体筛查和提前干预
时间：2023-01-04 阅读：817
2022.11.17 FDA初次批准延缓1型糖尿病从2期到3期进展药物teplizumab上市。
1 型糖尿病（T1DM）是一种慢性自身免疫性疾病，特点是产生胰岛素的 β 细胞被破坏，导致依赖外源性胰岛素生存。目前对T1DM的进展阶段分为三段，即免疫激活期、胰岛功能减退期和发病期。T1DM在无症状过渡至出现典型高血糖症状（3期）前通常经历两个临床前阶段，1期的特点为出现自身抗体，2期的特点为糖耐量受损导致的血糖异常，但糖化血红蛋白HbA1c水平往往保持正常，且患者不需要胰岛素治疗。这些免疫和代谢特征可识别高危人群，一旦出现明显的高血糖，就需要胰岛素治疗。
研究一
儿童中血清转换为多胰岛细胞抗体及发展为糖尿病的风险[1]
血清转换：机体的免疫系统在受到抗原（包括细菌、病毒、甚至自身肿瘤细胞等）刺激后会产生抗体，我们从免疫细胞（B细胞）开始产生抗体算起，将血清中无法检测到抗体至能够检测到抗体的这个“转换点”定义为血清转换。
数据来源：
检测抗体：
胰岛素抗体（IAA）、GAD65抗体和IA2抗体
结果
1. 抗体的检出率
抗体阳性类型：
2. 发展为1型糖尿病的风险
研究中共有428名儿童发展为糖尿病，包括355名多胰岛自身抗体儿童，48名单胰岛自身抗体儿童，25名患糖尿病前无胰岛自身抗体的儿童。
虽然大多数有多种胰岛自身抗体的儿童发展为糖尿病，但血清转换后进展为糖尿病的时间是不同的。该研究中，进展为糖尿病的时间从几周到18年不等。而据报道，一些人需要超过20年。
进展为糖尿病的时间与血清转换年龄、遗传标志物、性别和胰岛自身抗体类型有关。
3. 发展为糖尿病的风险
（1）不同胰岛自身抗体数量
胰岛自身抗体数量越多，该患者发展为T1DM的风险越高。
（2）不同年龄
当存在多种胰岛自身抗体血清转换时，3岁以下儿童在10年内发展为T1DM的风险更高。
（3）不同胰岛自身抗体类型
不同胰岛自身抗体类型，对应10年内发展为T1DM的风险不同。
结论和意义
大多数有多种胰岛自身抗体血清转换的儿童在未来15年有发展为1型糖尿病的风险。未来的预防研究应重点关注这一高危人群。
研究二
FDA批准延缓1型糖尿病进展药物
2022年11月17日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Provention Bio公司的Tzield(teplizumab)注射剂上市，该药可推迟成人和儿童1型糖尿病患者从2期向3期的进展(发病阶段)，2期到3期时间跨度至少可达8年。
Tzield是一款靶向T细胞表面的抗CD3的单克隆抗体，通过与效应T细胞表面的CD3结合，抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击，从而保护胰岛β细胞不受破坏。用于高危人群（体内存在两种或多种自身抗体）预防或延缓向T1DM转归的进程。
Tzield的安全性和有效性通过了随机双盲、含安慰剂对照的临床试验[2]。
临床入组：
76例病程处于临床前2期的T1DM受试者，被随机分配到14天疗程的Teplizumab组或安慰剂组。
临床结果：
对临床1型糖尿病进展进行随访，每隔6个月进行口服糖耐量试验。结果显示，接受14天Tzield治疗的受试者中有19人(43%)被诊断为T1DM，接受安慰剂组中，有23人(72%)被诊断为T1DM。诊断为T1DM的风险比(Tzield vs.安慰剂)为0.41(95%置信区间，0.22 - 0.78；P = 0.006)。糖尿病的年化诊断率：Tzield组为14.9%，安慰剂组为35.9%。
图1 Tzield对1型糖尿病发展的影响
预期不良反应为皮疹和一过性淋巴细胞减少。KLRG1+/TIGIT+/CD8+ T细胞在Tzield组比安慰剂组更常见。当HLA-DR3阴性、HLA-DR4阳性或抗锌转运蛋白8抗体阴性时，与安慰剂组相比，Tzield组被诊断为糖尿病的受试者较少。
图2 Tzield疗效与是否存在锌转运蛋白8抗体的联系。Y坐标轴代表1型糖尿病未发病患者比例，X坐标轴代表随访月数。蓝线代表Tzield组，红线代表安慰剂组。图A：ZnT8抗体阳性患者，图B：ZnT8抗体阴性患者。锌转运蛋白8抗体的存在预示胰岛细胞已存在严重破坏，导致1型糖尿病发病加速，对药物干预响应更差。
与此同时，研究者根据抗体分布与Tzield疗效间的关系作出推测，赋予了锌转运蛋白8抗体在1型糖尿病诊治中的新内涵：锌转运蛋白8抗体的存在不仅预示患者存在更强烈的免疫反应，也代表这类患者的T细胞对Tzield易感程度较低，影响药物的干预效果。
总结
1. 重视抗体筛查，多抗体阳性受试者进展为1型糖尿病的风险更高。
2. Tzield延缓高风险受试者向临床1型糖尿病的进展。
参考文献：
[1] Ziegler A G , Rewers M , Simell O , et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children.[J]. Jama, 2013, 309(23):2473-2479.
[2] Herold K C , Bundy B N , Long S A , et al. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes[J]. Yearbook of Paediatric Endocrinology, 2020.