中枢神经系统炎性脱髓鞘病脑脊液中神经丝轻链增高
时间：2024-02-05 阅读：780
中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘病(IDD)是一种以脱髓鞘和炎性浸润为病理特征的免疫介导性疾病，包括临床孤立综合征(CIS)、多发性硬化症(MS)、视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)等。
临床孤立综合征（CIS）最初发于中枢神经系统，是一种无促发因素的急性或亚急性炎性脱髓鞘综合征。症状持续时间通常超过24小时。患者多为年轻人，发病年龄在20 - 40岁之间(中位年龄30岁)。CIS表现多样，至今尚无统一的诊断标准。CIS可自行或治疗后缓解，也可转化为MS、NMOSD。
多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的脱髓鞘疾病，以脑和脊髓脱髓鞘为特征。多发性硬化症在年轻人中很常见。大约85%的多发性硬化症患者出现缓解和复发。
视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)是一种主要累及视神经和脊髓的炎性脱髓鞘疾病，包括视神经炎(ON)和长节段横贯性脊髓炎(LETM)。2015年，国际NMO诊断小组(IPND)将NMO纳入NMOSD, 并提出了成人NMOSD的诊断标准。
近年来，神经丝轻链(neurofilament light chain, NFL)在IDD中的作用越来越重要。NFL是神经丝蛋白(NF)中广泛和最重要的成分，是轴突损伤的标志。本研究将通过分析国内CIS、MS和NMOSD患者脑脊液NFL水平的相关影响因素，探讨CSF-NFL在IDD诊断和预后中的价值。
材料与方法
研究人群
患者组148例，来自中国ren民解放jun总医院第六医疗中心，包括41例CIS，34例MS，73例NMOSD。
对照组（NC组）40例，为伴有躯体障碍、神经症、紧张性头痛、偏头痛等症状的腰椎穿刺患者。
排除标准：
所有患者均符合以下排除标准：①其他相应的中枢神经系统脱髓鞘疾病，如ADEM；②合并其他神经系统疾病，如神经系统肿瘤、神经退行性疾病、脑血管疾病等；③合并系统性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮或干燥综合征；④合并肿瘤或副肿瘤疾病；⑤合并严重器质性或精神性疾病。
研究方法
收集性别、年龄(采集脑脊液样本时)、临床表现、治疗情况、扩展残疾状态量表(EDSS)评分、脑脊液和血清寡克隆区带（OCB）、血清AQP4-Ab以及磁共振成像(MRI)数据。
病例采集脑脊液2 mL，保存于- 80°C。
采用Uman Diagnostics Nf-light®ELISA产品检测CSF中的NFL水平。
表1 患者组和对照组（NC）的人口统计数据
“a”表示与NC组比较差异有统计学意义(P < 0.05)，“b”表示与NC组比较差异无统计学意义(P > 0.05)
结果
1. 患者组和对照组脑脊液NFL比较
NC组的脑脊液NFL中位水平为449.00 pg/mL，CIS患者为2639.00 pg/mL，MS患者为2538.50 pg/mL，NMOSD患者为2903.00 pg/mL。CIS组、MS组、NMOSD组的NFL值均显著高于NC组(P < 0.05，表2)。CIS组、MS组和NMOSD组三组间的NFL值差异无统计学意义(F = 0.2285, P = 0.753)。
表2 各组脑脊液NFL水平分析
2. 年龄对患者脑脊液NFL水平的影响
在所有组别中，NFL水平均与年龄相关，年龄越高NFL水平越高。NC组的NFL水平与年龄的相关性大于CIS、MS和NMOSD组，提示CIS、MS和NMOSD患者轴突损伤可能掩盖了年龄对CSF NFL水平的影响。
NC组年龄与log10(NFL)(2.62±0.211)呈正相关(r = 0.668, P = 0.000)(图2)。说明脑脊液NFL水平与年龄相关。
图2 NC组年龄与log10(NFL)的关系。
在CIS、MS和NMOSD组中，log10(NFL)与年龄呈正相关(表3)，提示三组脑脊液NFL水平与年龄相关。
表3 年龄与CSF NFL水平的相关性分析
3. 患者组脑脊液NFL水平与EDSS评分的关系
CIS患者的EDSS评分中位数为2.50 (2.00)，MS患者为3.00 (2.00)，NMOSD患者为4.00(2.50)。在CIS、MS和NMOSD组中，log10(NFL)与EDSS评分呈正相关(表4)，提示脑脊液NFL水平与CNS IDD患者EDSS评分相关。
表4 CSF NFL水平与EDSS评分的相关性分析
4. 患者组脑脊液NFL水平与经典生物标志物的关系
患者阴性标志物亚组与阳性亚组脑脊液NFL水平无显著学差异。
5.患者组脑脊液NFL水平与MRI病灶强化的关系
根据MRI上是否有存在病灶强化，将CIS组、MS组和NMOSD组进一步分为亚组1和亚组2。亚组1在MRI上可见病灶强化，亚组2未见病灶强化。CIS组、MS组和NMOSD组脑脊液NFL水平与MRI病灶增强有关。
表5 MRI亚组脑脊液NFL水平分析
讨论
神经丝(NFs)是轴突和树突细胞骨架的主要结构成分，由四个亚基组成：NFs的三联体，即轻链(NFL)、中链(NFM)和重链(NFH)，以及中枢神经系统中的α -连接蛋白或外周神经系统中的外周蛋白。NFL是分布zui.广的亚基，与NFH和NFM共聚的骨架是唯yi具有自组装的亚基，它被认为是NFs中最重要的成分和轴突损伤的生物标志物。
学者认为MS和NMO存在轴突损伤(Metz et al.,2014; Misu et al.,2013)。相关研究发现，CIS、MS和NMO患者的NFL水平明显高于正常对照组(Fialova et al., 2013; Kuhle et al.,2013; Stilund et al,2015;Wang et al.,2013)，证实CIS、MS和NMO患者存在轴突损伤。虽然轴突损伤的机制和损伤期尚不清楚，但有学者认为轴突损伤可能发生在疾病早期(Metz et al.,2014; Misu et al.,2013)。研究中枢神经系统炎性脱髓鞘病中轴突损伤标志物的表达，有助于预测疾病的发生、进展和复发。
NFL和NFH都是神经丝的一部分，正常的老化或退行性损伤可导致神经丝释放。脑脊液中NFL和NFH水平升高。2011年，Kuhle等人发现正常患者和CIS患者CSF NFL水平与年龄相关(Kuhle et al., 2011)。2013年Wang等未发现NMOSD患者脑脊液NFL与年龄相关(Wang et al., 2013)。本研究发现，CIS、MS、NMOSD和NC组的NFL水平均与年龄相关，但NC组的NFL水平与年龄的相关性大于CIS、MS和NMOSD组，提示CIS、MS和NMOSD患者轴突损伤可能掩盖了年龄对CSF NFL水平的影响。
NFL是轴突损伤zui.广泛、最重要的组成部分，也是轴突损伤的标志(Cruz et al., 2015)。当轴突损伤发生时，NFs被释放到细胞外液中。脑脊液NFL水平的测定可以反映中枢神经系统轴突的损伤程度，脑脊液NFL水平的高低可能与疾病的严重程度有关。本研究发现，CIS组、MS组和NMOSD组脑脊液NFL水平显著高于正常对照组(P < 0.001)，但患者组脑脊液NFL水平差异无统计学意义，说明CIS、MS、NMOSD患者均存在轴索损伤，但严重程度差异无统计学意义。
研究发现，NFL水平与复发率和EDSS评分相关(Khademi et al.,2011;Kuhle et al., 2013)。本研究发现，CIS、MS和NMOSD患者的NFL水平与EDSS评分呈正相关。EDSS评分越高，病情越严重，脑脊液NFL水平越高，轴索损伤越严重，这与脑脊液NFL水平可作为CNS IDD患者残疾程度的预测指标的理论一致。
本研究还发现，CIS组、MS组和NMOSD组的NFL水平与MRI病灶强化相关，且强化亚组的NFL水平高于非强化亚组，提示CSF NFL水平可作为中枢神经系统IDD患者活动的预测指标。
此外，CIS组和MS组的CSF NFL水平与CSF OCB无关，NMOSD组的CSF NFL水平与血清AQP4-Ab无关。提示脑脊液NFL水平是独立于脑脊液OCB和血清AQP4-Ab的残疾程度和疾病活动性的生物学指标。
结论
本研究提示脑脊液NFL水平有助于评估IDD的严重程度和可能的进展，但无助于IDD的鉴别。脑脊液NFL水平可作为CNS IDD残疾程度和疾病活动性的生物标志物，因此脑脊液NFL检测在CNS IDD中具有临床意义。
参考文献：Peng L , Bi C , Xia D ,et al.Increased cerebrospinal fluid neurofilament light chain in central nervous system inflammatory demyelinating disease[J].Multiple Sclerosis & Related Disorders, 2019, 30:123-128.