无菌药品生产车间方案设计

1   无菌药品的概要
 

　无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。这些方法的可靠性都需要使用微生物的生长繁殖试验来证明。无菌药品生产车间方案设计
　

　2    无菌药品制造车间对生产条件的特殊要求
 

　　2.1    无菌制造系统中工艺平面布置应遵循的原则
 

　　无菌制造系统在生产工艺上，应对使用的洁净厂房特别加以布置设计，尤其是应着重考虑洁净工房工艺平面对无菌制造的适用性和可靠性。无论是进行无菌的粉末分装还是无菌的液体分装，都应着重解决工艺平面布置对无菌制造工艺过程的无菌保证度。首先从工房平面的布置上着眼，在厂房设施设计的层面上解决无菌操作过程的无菌保证问题。
 

　　2.1.1    无菌制造在洁净工房设计上应考虑的问题
 

　　（1）受污染（脏）的物料是否会与人员的流动产生交叉，形成污染？
 

　　（2）在洁净工房内布置的制造工艺平面对生产过程是否方便合理？
 

　　（3）工艺平面图中的洁净区布置，是否按照无菌制造工艺对无菌操作区和普通洁净区进行了恰当分区或隔离处理。各个生产用功能房间的布置应该按照无菌室优先布置的原则进行。即在平面设计中，各个生产功能房间围绕着有利于提高制造工程的无菌保证度、符合工艺流程与方便使用的设计原则进行分区布置。
 

　　（4）无菌制造工艺平面的设计布置还应遵循的一个重要原则是：其工艺平面应严格地体现出未经过消毒灭菌处理的物料由于工房设计布置的结果，即不可能出现（进入）在无菌操作区内。例如，不应在无菌液体分装生产线的无菌操作区内出现含有细菌的配料原液罐，其应放在无菌操作区内进行过滤除菌。同样，经过消毒灭菌处理后的物料也不应由于平面设计布置的原因，再通过一个非无菌区而受到污染，尽管可能采取一些管理程序来克服这个缺陷，消毒灭菌处理后的物料而应该直接出现在无菌操作控制的区域内。


 

GMP制药：无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：
 

*    
 

高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，
可使用单向流或较低的风速。
 

B级

指无菌配制和灌装等高风险操作*区所处的背景区域。
 

C级和D级

指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。

无菌车间设计注意事项：

无菌车间从设计角度满足了未经过灭菌（物）或严格消毒（人）的物料和人员不能够出现在

无菌操作区域内的要求。
　　

　　2.2 无菌洁净车间对工房装修及材料的要求
 

　　无菌制造系统使用工房的装修，应体现出工房围护结构的空气密封性好，房内无卫生死角，装修材料表面光洁但不反光、耐压力而不起尘、易于清洁、不易发生霉变和长菌、能够适应各种消毒剂和气体灭菌熏蒸的腐蚀和紫外线照射。无菌室常用的装修材料有以下几类：

（1）操作室地面：1）刚性地面。刚性地面多为水磨石制造，其整体性好、光滑、不易起尘、易擦洗清洁，而且经久耐用；2）涂料地面。常采用环氧自流坪地面，表面光滑、不易起尘、耐腐蚀可擦洗，但材料的硬度较低；

3）弹性地面。使用聚氯乙烯弹性塑料制造，地面光滑、不起尘、耐腐蚀可擦洗，但不耐紫外线长期照射，不耐冲击。
 

（2）操作室墙面：1）砖墙＋涂料（乳胶漆、仿磁漆、油漆）；2）板材（彩钢板、其他材料板）。
 

（3）天花板：1）硬质（混凝土）；2）软质(轻钢龙骨＋板抹灰、石膏板，彩钢板）；
 

（4）操作室内门窗：1）门要能紧闭、平整、简单，原则上朝洁净级别要求高或室内方向开启，不采用木质材料；

2）窗应无缝隙，室内与墙面平，室外窗台应向下倾斜，不积尘。传递窗两边的门应连锁，密闭性好，易于清洁。
 

　　2.5  无菌制造对空调净化的要求
 

　　在无菌制造工艺过程中，灭过菌的产品、容器和密封件所暴露的环境区域应特别留意。该区域内的作业活动包括灌装前和灌装封口过程中对这些无菌物料和产品的操作处理，其操作通常是在无菌操作区

内中进行的。因为在这个区域内产品处于开口状态，极易受到污染，且产品灌装封口后也不再作进一步

的灭菌处理。为了保证产品质量，特别是无菌指标，无菌操作应在量的环境中进行，其是由空调

净化系统来实现的。
 

　　无菌制造环境评价的主要内容之一是空气的质量，主要是制造环境中空气的悬浮粒子含量。空气中悬浮粒子因其可能进入产品造成污染显得非常重要。另一方面，空气中悬浮粒子可能作为微生物的载体，污染制造过程中的无菌产品。因此，减少空气中悬浮粒子的含量和有效地去除已存在的固体微粒子，始终都是制造过程控制的主要内容。大面积的无菌区域内空气的洁净度至少应为1万级，此洁净度的每立方米空气中含有≥0.5 靘的粒子数应不得超过350 000个，空气中浮游菌的含量应不得超过100 CFU/m3。无菌容器和密封件以及灌装封口作业的局部暴露区域内空气的洁净度应达到100级要求，该洁净度下每立方米空气中含有≥0.5 靘的粒子数应不得过3 500个，空气浮游菌的含量应不得超过5 CFU/m3。
 

　　无菌操作区域内的100级洁净区内的空气在其使用点处应经高效过滤器过滤后呈单向流态（层流）

输送，流速应满足空气以活塞的方式吹除灌封区内的悬浮粒子的需要。按规定，垂直单向流的气流速

度为3.5 m/s±20％，水平单向流的气流速度为4.5 m/s±20％。但是，如果制造工艺的操作过程中可能

会产生大量粒子或设备的几何形状会干扰层流状的空气流态，则需要设计使用更高的气流速度，以保

持该控制区域内的单向空气流态。100级洁净区通常控制着无菌制造关键的开口区域，这个区域内的

药物组份在空间中处于暴露状态，盛药物的容器及密封零件都已经过严格的除菌或灭菌处理，因此，

该区域内空气应具有高度的微生物学质量。按规定，空气浮游菌的含量应不得超过5 CFU/m3。同时

，无菌操作区域对相邻较低洁净等级区域还应保持相对的空气正压。其压差数值不得低于5 Pa。
 

　　每个无菌制造工艺所属的生产线，都需要有一些为其服务的非无菌操作洁净区（FDA称为控制

区）。这是另一类重要的环境控制区（非无菌操作的洁净区或非洁净区），通常用于还未灭菌的产

品、中间物料、容器和密封件的准备区域，或用作液体药物制造的配制区，以及药物组分、中间物

料、药品、与药品接触的设备表面、容器、密封件zui终清洗前的暴露区。同样，为降低zui终产品的

粒子污染水平并控制产品和其它物料在灭菌前的带菌量，该环境也要具有高度的微生物学和粒子质

量。在动态条件下，在物品暴露环境中抽样监测，洁净区内每立方米空气中含≥0.5 靘 的粒子数应

不超过35 000 000（10万级），空气浮游菌的含量应不得超过500 CFU/m3。为保持洁净区内的空

气质量，应有足够的气流快速置换室内空气，同时对邻近的非洁净或非无菌操作的洁净区保持正压

。室内气流速度应足以保证每小时至少换气20次，一般情况下，对相邻较低洁净等级区域空气的压

差在所有的门均关闭的条件下应不低于5 Pa。当门开启时，向外的气流应足以将污染物的侵入风险

减至zui小。
 

　　同时，由于无菌操作区有zui高的微生物控制要求，室内的环境温度和相对湿度也应能够适应微生

物控制的需要，适应药物制品处于暴露状态时避免吸潮的需要，还要能满足操作人员经过严格的消毒

更衣程序后，人体对温湿度的舒适程度的要求。


 

　　2.6  无菌制造对工业气体的要求
 

　　在无菌制造的操作区内还要使用的其它气体，其固体微粒子和微生物同样应具有高度的质量。与

产品、容器和密封件或产品接触表面相接触的其它气体（例如用于净化和保护目的的气体），如参

与制造工艺的N2和CO2 气体均应经过除菌过滤处理。此外，在无菌区域内使用的压缩空气中也不

得含有油或油的蒸汽成分。
 

　　非无菌的净化操作区（控制区）内也可能会使用除洁净空气外的其它气体。如果这些气体被送入非

无菌的净化操作区内，也应具有与净化空气相同的质量。区域内使用的压缩空气也不得含有油或油的蒸

汽成分。
 

　　除无菌操作区需要送入高质量的净化空气外，有些设备的内部也需要送入高质量的过滤空气，特别

是在设备内空气将与无菌物料，或要求微生物和粒子含量很低的物料相接触的情况。例如，在冻干机真

空干燥处理药品的干燥箱上的真空解除口、干热或湿热灭菌器的通气口、注射用水或纯化水的贮罐上的

通气口均应使用除菌过滤器，以确保为完成设备的工艺过程与无菌制品相接触的空气是无菌的，不会在

设备处理药品的同时对药品造成污染。同样，进入装有无菌液体的容器内的空气也应经除菌过滤。进入

装有具有高度微生物学质量要求的物料的贮罐内的空气，也须经除菌过滤，且必须使过滤器处于干燥状

态，以防因潮湿使过滤器堵塞或被微生物穿透。通常，使用向过滤器供热（干燥）和使用疏水性过滤器

（包括各类贮罐、大体积的容器、灭菌设备的腔室使用的呼吸过滤器）两种预防方法来避免上述情况发

生。


 

　　2.7 无菌制造对环境卫生的要求
 

　　无菌制造系统的操作区域还需要对围护结构的墙面、地面、天花板、门窗等环境设施进行卫生处

理。通常要求使用多种清洁剂对制造环境进行适当的消毒和灭菌，常用清洁剂有以下3类：（1）作为

清洗和强烈的杀菌剂（如胺盐与非离子表面活性剂）；（2）作为清洗和不含杀菌剂（非离子表面活性

剂，无机螯合剂）；（3）作为清洗窗户的清洁剂。这3类清洁剂根据无菌操作区域的不同需要清洁地

面时，清洁剂应交替使用。
 

　　正常生产情况下，无菌操作区的清洁项目根据室内使用的工器具及具体情况而定。清洁次数取决于

该区内生产活动情况。由负责微生物控制的专家对清洁次数作出调整。应经常调换新的清洁水。
 

　　无菌操作区内的作用范围是：室内地面、墙面、窗、门、天花板以及固定设备。如贮罐的外部、分

析天平、管道、架子、移动工作架和台、灌封设备，有机玻璃罩子、记录台等。每年至少应对无菌操作

区进行6次清洁大扫除，*清洗地板、墙、天花板、电气设备表面、窗、固定和可移设备。每次停产

1周以上再生产以前也应对无菌操作区进行清洁大扫除。
 

　　无菌操作区的围护结构应使用气体灭菌处理，亦即使用甲醛或戊二醛气体熏蒸消毒灭菌。每周1次

气体灭菌处理以及在每次大扫除以后或检修一段时间后，当怀疑该区域可能出现污染时，亦须用上述气

体进行熏蒸处理。进行气体灭菌处理时，操作人员必须采取安全措施，注意人身安全。


 

　　2.8  无菌生产车间对人员的要求
 

　　只有经过批准，经过专门培训的人员方可进入无菌操作区内，无论何时均需遵守这个原则。例如非

无菌操作区的人员和外来参观者需进入该操作区时，必须经过有关部门批准。
 

　　进入无菌操作区的所有人员必须穿无菌服，无菌服系指防静电的长纤维制成的洁净工作服，清洗以

后经过湿热灭菌处理的工作服。该无菌服多常用连体猴服，备有一头罩，上下相连，袖口和脚口可以收

拢。此无菌服用防静电、不起毛的织物制成。人员每次进入无菌操作区都应更换清洁灭菌服。进入无菌

操作区的人员使用的袜套和鞋面的材质要求同上。人员每次进入无菌操作区都应该更换灭菌袜套，鞋子

每星期灭菌1次或用消毒剂消毒。进入无菌操作区的人员应戴上用不起毛材料做成的经过湿热灭菌的无

菌口罩。口罩应罩住整个鼻部和嘴部，防止口沫和落屑。进入无菌操作区以后不能用手接触口罩，如已接触，应将手消毒。用过的口罩应丢弃在该区更衣单元内的缓冲室外侧特定的弃物桶中。
 

　　无菌操作区内人员应保持双手卫生，人员的指甲修剪整齐并保持清洁。不要使用指甲油或其它可能散落微粒子的化妆品。在下述情况下必须*洗手、消毒：

（1）进入无菌操作区前；

（2）开始操作前；

（3）手弄脏后。
 

　　人员在无菌操作区内应戴好已经过灭菌处理的一次性乳胶手套，操作过程中应经常用70%～75%乙醇消毒手套表面。破损的手套要及时更换，使用过的手套应弃于缓冲室外侧特定的废物桶中。
 

　　无菌操作区的操作人员按照程序更衣，再经无菌操作区人员缓冲室进入无菌操作区。人员离开无菌操作区时，脱下鞋子放在缓冲室内间专门放鞋子的地方。将口罩手套放入外间废物桶内，工作服、头套、袜套脱在缓冲室外间，放入洗衣袋中。