摘要：压力定量吸入气雾剂 (pMDI) 是一种将活性药物成分 (API) 直接输送至呼吸道以治疗呼吸 系统疾病的吸入装置。pMDI 中的橡胶和塑料组件经 API/推进剂作用后是潜在的可萃取 物来源。因此，本文采用两台 5977 GC/MSD 系统研究这些组件中的挥发性和半挥发性 可萃取化合物。本应用简报重点介绍利用互补的顶空 GC/MS 和 MMI GC/MS 鉴定 pMDI 中的可萃取化合物。

前言 药品生产企业的监管预期是对生产过程中医疗器械中可能存在的 可浸出物和可萃取物进行安全性风险评估。可萃取物是指可以从 药品包装材料组分中萃取出的化学物质，这些物质在最坏的高温 环境下会浸入或被溶剂萃取至类似的药物产品中。可浸出物是包 装材料中可渗入药品的化学物质。可浸出物通常属于可萃取物中 的一部分，在包装材料与药物发生相互作用时还可能形成新的化 合物。化合物转移将涉及到可萃取物与可浸出物之间的关联。可 萃取物决定了可能的化合物转移，而可浸出物则决定了实际的化 合物转移。如果鉴定出了可浸出物，那就有必要向美国食品药品 监督管理局 (FDA) 和毒理学安全指南咨询可接受含量。可浸出物/ 可萃取物的来源包括塑料和弹性体组件、标签中的油墨和粘合剂、 生产过程中产生的残留杂质以及加工、储存和灭菌过程中产生的 降解产物 [1,2]。

行业指南和工作组为给药系统和医疗器械中可萃取物/可浸出物的 测试分析提供了依据。产品质量研究学会 (PQRI) 是专为建立可萃 取物/可浸出物分析法规指导而设立的领导工作组。PQRI 也受到 了 FDA 的认可，并已发布了一份包含经口和鼻吸入药品 (OINDP) 安全阈值的推荐文件。其他一些关于可萃取物和可浸出物测试的 指 南 和 评 估 包 括 USP<661>、 USP<1663>、 USP<1664>、 USP<1665> 中的章节以及国际组织 EP 3.2.2.1 和 EP 3.2.8 中的法 规。本应用简报的目的并不在于提供安全性影响或毒理学信息。 近期由 Dennis Jenke [3]、PQRI 工作组 [4,5] 以及可萃取物/可浸 出物安全信息交流 (ELSIE) 组发布的文章中已经解决了这些问 题 [6]。 压力定量吸入气雾剂 (pMDI) 是一种属于高风险类别的给药装置 （表 1）。吸入气雾剂/溶液剂与给药途径高度相关。通过患者自行 吸入，pMDI 以雾化药物混悬液的短脉冲形式精确释放一定药量 直达肺部以治疗哮喘和呼吸道疾病。

pMDI 中的弹性体、塑料和金属组件因密切接触而能够使化合物 浸入 API 制剂中。最有可能与 API/推进剂发生相互作用的组件包 括：罐体（金属）、喷嘴杯（塑料）、两个垫片（橡胶）、计量阀 （塑料）、O 形圈（橡胶）、阀杆（塑料）、弹簧（金属）和致动器 喷嘴（塑料）（图 1）。API 制剂储存在罐体中，其中喷嘴杯在重力 作用下达到足够的精确剂量。当患者按压罐体时，计量阀将精确 剂量的药物通过阀杆输送至致动器喷嘴。橡胶组件（垫片和 O 形 圈）紧贴在阀杆周围以避免阀处于关闭位置时 API 制剂发生渗漏。 喷雾口将 API 制剂导入患者肺部（图 1B）。 pMDI 的弹性体组件被看作是可萃取物的主要来源。橡胶密封垫 可由于与推进剂相溶而发生膨胀。qi氟烷烃 (HFA) 推进剂已经被 鉴定为传统剂氯氟烃 (CFC) 推进剂的合适替代物，后者与平流层 臭氧耗竭有关。HPA 推进剂与配制 API 制剂必需的表面活性剂之 间不相溶。因此，表面活性剂和乙醇（助溶剂）通常配合使用以 增大溶解性。然而，乙醇会导致弹性体膨胀、增加垫片材料的可 萃取物含量并影响阀杆和垫片间的润滑剂含量。相关人员正在努 力研发 HFA 推进剂的新配方并制造可萃取物/可浸出物含量更低 的阀。 本应用简报重点介绍利用两套 GC/MS 系统鉴定过期 pMDI 设备 中的挥发性和半挥发性可萃取化合物。文中采用了两种分析类型： 顶空进样和大体积液体进样。采用强萃取条件研究塑料和橡胶组 件，目的在于对化学添加剂进行定量测定而非对药品可浸出物特 性进行模拟。采用不同溶剂和高温对 pMDI 组件中的化合物进行 萃取。

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结论 顶空 GC/MS 和 MMI GC/MS 的互补实现了对 pMDI 中萃取化合 物的全面可萃取物分析。仅采用特定高温顶空进样或溶剂萃取技 术时才可实现多数化合物的鉴定。溶剂排空模式中的 MMI 可通 过大体积进样对低浓度可浸出物/可萃取物进行检测。顶空进样 简化了样品前处理，因为可将 pMDI 组件直接放置在顶空样品瓶 中进行分析。MMI GC/MS 和顶空 GC/MS 提供了一种测定可萃 取物/可浸出物特性的非目标方法。接下来将采用 GC/Q-TOF 和 GC/MS/MS 进行目标化合物分析。本应用简报的目的并非在于 对可萃取物和可浸出物组分进行定量分析。参考文献中包含使用 GC/MS 和 GC/MSMS 对潜在内分泌干扰物（例如从 pMDI 装置 中萃取出的邻苯二甲酸酯）进行定量分析的内容 [7,8]。