成纤维抑制剂是受体(RTKs)超家族的一员,它具有胞外配体结构域和胞内 酶结构域。RTKs是一大类酶联受体,有50多种类型,主要类型有表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体(IR)家族、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族、FGFRs家族、肝细胞生长因子受体(HGF)家族、神经生长因子受体(NGF)家族等。
胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤,按所发生的部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类。近年来胆管癌的发病率逐年升高,手术是具有治愈潜力的治疗方式。但是大部分胆管癌患者在初诊时即为不可切除性肿瘤或存在转移,失去了手术的机会。对于不可切除、存在转移的或手术后复发的胆管癌患者,一线标准治疗为 联合吉西他滨,其疗效差强人意,总生存期小于1年。
RTKs参与胚胎及成年组织中各种生理反应的动态平衡。在癌变过程中,由于RTKs异常或致癌基因激活而导致肿瘤细胞增生和抗凋亡,这一过程称为RTKs致癌成瘾,简称为致癌成瘾。由于具有致癌成瘾的癌细胞对相应的RTKs抑制剂非常敏感,所以RTKs是受关注的抗癌药物靶标。
FGFR基因变异存在于多种类型的人类肿瘤中,主要通过FGFR基因扩增、突变、染色体易位以及配体依赖性活化引起的FGFR信号异常。成纤维细胞生长因子受体信号通过促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成来促进恶性肿瘤的发展。包括pemigatinib在内的成纤维抑制剂的早期临床研究结果显示,该类药物具有可耐受的安全性,在存在FGF/FGFR变异受试者中具有临床获益的初步迹象。
成纤维细胞生长因子(FGFs)及其受体(FGFRs)FGFs是一类由FGF基因编码的结构相关的蛋白质,其分子量一般为20~30Ku。FGFs家族包括23种配体,其中分泌型配体18种,分别为FGF1(aF-GF)、FGF2(bFGF)、FGF3(INT2)、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7(KGF)、FGF8、FGF9、FGF10、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22和FGF23。FGFs能够结合多种成纤维细胞生长因子受体(FGFRs),并与硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGs)、Klotho家族成员等以组织特异性方式相互协调,从而促进FGFs信号的传导。