阿尔兹海默氏病（Alzheimer disease，AD）是一种进行性疾病，涉及大脑神经元退化，并导致各种症状，显著的是记忆力丧失。科学家们多年来一直致力于在此疾病的发病机制、诊断、治疗等方面开展研究，力求解决这个威胁人类健康安全的世纪难题。

β-粥样淀粉一直被科学家认为是Alzheimer's disease (AD)疾病的起因。而γ分泌酶作为一种膜蛋白酶，可以直接或间接的产生各种amyloid peptide (Aβ) ，所以以γ分泌酶为靶点的机制和应用研究也多。Presenilin早老素，作为γ-secretase四个亚基之一的催化亚基，负责β-amyloid (Aβ)肽的产生，超过200 Alzheimer’s 疾病相关的突变在presenilin 1 (PS1) and PS2中被确认。但有趣且有争议的是，这些相关的AD疾病突变在γ-secretase其他三个亚基中并没有发现。这预示着早老素有别于γ-secretase的其他功能。为证实这一假设，找到与PS结合蛋白是非常重要的一步。

Alzheimer 新突破

近来，清华大学施一公团队在阿尔兹海默病发病机制上又有了新突破：发现可与Presenilin相互作用并具有水解功能的蛋白Bax-inhibitor 1 (BI1)。

研究发现，Bax-inhibitor 1 (BI1)，是一个进化保守的跨膜蛋白，可以稳定与PS1结合，但不与具完整亚基结构的γ-secretase结合。加入底物APP-C99，通过AlphaLISA检测Aβ40和Aβ42的产生情况，来进一步验证BI1的细胞功能。发现PS1–BI1复合物不具备水解酶活性。在等摩尔浓度下，BI1对γ-secretase的蛋白水解活性没有影响，但在将BI1提高200倍摩尔的条件下，γ-secretase蛋白水解活性减少了一半。

AlphaLISA方法检测PS1–BI1复合物对APP-C99的水解活性

这直接预示了PS1除了参与γ-secretase外，可能还具有其他的细胞功能。BI1是一种被认为在细胞凋亡和钙通道调控中起作用的蛋白，此研究结果直接将PS1与BI1联系起来，这一发现为研究PS1的功能和AD的发生提供了更多的可能性。

检测理想之选AlphaLISA

AlphaLISA匀相检测体系的突出特点是高通量、高信噪比、均相免洗、抗干扰能力强，操作简单。在体外、细胞、组织等水平的检测中，都显示出传统检测方法无法媲美的性能。

ALPHA的方法采用单体氧作为能量扩散的载体，其扩散距离可以达到200nm，发光原理为化学反应发光，具有背景干净、信噪比高的特点，因此更适合于复杂样品的检测，如组织液、血清、组织裂解液等，步骤少、方法简单、均相反应、不需要洗涤，因此实验结果质量更高。同时推荐选择具有HTS ALPHA检测模块的多功能酶标仪进行抗体的筛选，可以大大缩短检测时间。

使用ALPHA的方法进行Aβ的检测是理想之选，可以通过商品化的Aβ检测剂盒检测Aβ的量：

Amyloid β 1-15

Amyloid β 1-40 (human)

Amyloid ß 1-40 (mouse/rat)

Amyloid β 1-42 (human)

Amyloid β 1-42 (mouse/rat)

Amyloid β 1-x

Amyloid β oligomers

Total or oligomerized Aβ 42 (Two in one)

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参考文献

1. Wu S, Song W, Wong CCL，et al.,(2019).Bax inhibitor 1 is a γ-secretase–independent presenilin-binding protein. Proc Natl Acad Sci U S A. Jan 2;116(1):141-147.

2. Stéphanie Chasseigneaux,et al.,(2012). Functions of Aβ, sAPPα and sAPPβ : similarities and differences. J. Neurochem. 120 (Suppl. 1), 99–108.

3. Ting-Hai Xu, Yan Yan, Yanyong Kang, et al., (2016). Alzheimer’s disease-associated mutations increase amyloid precursor protein resistance to γ-secretase cleavage and the Aβ42/Aβ40 ratio. Cell Discovery. 2, 16026.

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