大家好，表观遗传和代谢调控一直是国自然申请中大家十分关注的内容，今天小编就给大家分享一下表观遗传调控代谢的最新研究思路：

N6-甲基腺苷（m6A）是最常见的真核mRNA内源性修饰之一，它广泛参与了mRNA的稳定性、剪接、转运和翻译等关键过程。m6A修饰通过影响代谢基因的稳定性和翻译，参与细胞代谢的调节。研究报道胶质母细胞瘤干细胞（Glioblastoma Stem Cells，GSCs）中血小板源性生长因子受体β （PDGFRβ）增加线粒体自噬相关基因（OPTN）m6A修饰和降解影响线粒体功能；表皮生长因子受体（EGFR）通过抑制谷胱甘肽合成酶（GCLM）m6A修饰促进GCLM表达和增加谷胱甘肽（GSH）合成然而胶质干细胞中表观转录与关键代谢通路的相关作用以及靶向此相互作用的临床应用潜力仍不清楚。

2024年10月24日，匹兹堡大学医学中心Jeremy Rich教授团队在Cell Metabolism杂志上发表了题为Metabolic regulation of the glioblastoma stem cell epitranscriptome by malate dehydrogenase 2的论文。该研究揭示了胶质母细胞瘤干细胞中调控表观转录的关键代谢途径，探讨了靶向维持GSCs代谢和表观转录组网络的关键因子MDH2的治疗潜力，这为该致命性脑癌的治疗带来了新的希望。

为探究肿瘤代谢差异，研究者对胶质瘤进行了代谢谱分析，发现胶质母细胞瘤干细胞依赖MDH2维持恶性表型。抑制MDH2可抑制GSCs增殖和肿瘤生长。MDH2与RNA甲基化相关，其抑制导致αKG积累，激活RNA去甲基化酶ALKBH5，扰乱RNA m6A修饰，影响癌症基因稳定性。抑制MDH2还降低关键肿瘤基因mRNA的m6A修饰水平。尽管新治疗手段带来希望，化疗仍是关键，但效果有限且易复发。研究发现MDH2表达与多酪氨酸激酶抑制剂反应不良相关，联合MDH2抑制剂与达沙替尼可增强治疗效果，延长生存期。研究证明MDH2对GSCs增殖和干性维持的重要性，揭示了MDH2在维持GSCs代谢和表观转录组网络中的关键作用，为开发有效靶向治疗方案铺平道路。未来，MDH2抑制剂有望改善胶质母细胞瘤治疗预后，为患者带来新希望。

2024年10月22日，中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所李珂团队及李卓荣团队在Cell Metabolism杂志上发表题为Adipocyte-Derived Glutathione Promotes Obesity-Related Breast Cancer by Regulating the SCARB2-ARF1-mTORC1 Complex的研究论文。李珂团队长期致力于乳腺癌发生发展的分子机制探究。先前研究成果表明，FGD5通过维持肿瘤起始细胞样性状促进基底样乳腺癌发生和发展。本研究发现高脂饮食（HFD）诱导脂肪细胞谷胱甘肽（GSH）分泌增多，GSH通过经典摄入转运体进入肿瘤细胞，通过溶酶体膜表面的溶酶体膜蛋白2（SCARB2）活化mTORC1信号通路，促进肥胖相关乳腺癌的进展。

研究者通过建立饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型，探究了肥胖对乳腺癌进展的影响。结果显示，高脂饮食（HFD）组小鼠肿瘤生长更快，体积更大，肺转移更严重。研究者分析了两组小鼠肿瘤微环境（TME）的代谢产物，识别出十个显著差异的代谢物，并确定了其中谷胱甘肽（GSH）的促肿瘤作用。然而，抑制肿瘤细胞内GSH生成对肥胖相关乳腺癌进展无显著影响，提示TME中的GSH可能是关键因素。进一步研究发现，HFD小鼠肿瘤组织中脂肪细胞GSH聚集较多，肥胖乳腺癌患者脂肪细胞中谷氨酸半胱氨酸连接酶（GCLC）水平较高，表明肥胖患者脂肪细胞GSH合成能力增强。脂肪细胞分泌物能促进乳腺癌细胞增殖和侵袭，而GCLC缺失则减弱了这种能力。脂肪细胞特异性缺失GCLC的转基因小鼠模型显示，脂肪细胞GSH合成能力受损会阻碍HFD促进乳腺癌进展的作用。研究者推测脂肪细胞分泌的GSH是肥胖促进乳腺癌进展的关键因素。机制研究揭示GSH通过与溶酶体表面蛋白SCARB2结合激活mTORC1信号通路，促进乳腺癌进展。

综上所述，HFD导致脂肪细胞GSH分泌增多，外源性GSH进入肿瘤细胞后，与溶酶体膜表面SCARB2结合，并通过SCARB2-ARF1复合物激活mTORC1信号通路，从而促进肥胖相关乳腺癌的进展。该研究揭示了脂肪细胞来源的GSH在肥胖加速乳腺癌进展中的作用；阐明了GSH介导mTORC1活化的全新形式；并shou次提出SCARB2作为GSH的新型传感器在调节mTORC1信号通路的作用。这些发现强调了靶向GSH/SCARB2/ARF1/mTOR轴能够为肥胖乳腺癌患者的有效治疗提供潜在策略。

胰腺导管腺癌 （PDAC） 中的肿瘤微环境 （TME） 涉及癌症相关成纤维细胞 （CAF） 的显著积累，这是宿主对肿瘤细胞反应的一部分。PDAC 中转录多样化的 CAF 群体的起源和功能仍然知之甚少。肿瘤细胞内在基因突变和表观遗传失调可能会重塑 TME;然而，它们对 CAF 异质性的影响仍然难以捉摸。SETD2 是一种组蛋白 H3K36 三甲基转移酶，起肿瘤抑制因子的作用。通过单细胞 RNA 测序，我们在 Setd2 缺陷型胰腺肿瘤中鉴定了一个以 ABCA8a 为标记的富含脂质的 CAF 亚群。我们的研究结果表明，肿瘤内在 SETD2 缺失通过 H3K27Ac 的异位增益释放 BMP2 信号传导，导致 CAFs 分化为富含脂质的表型。然后，富含脂质的 CAFs 通过 ABCA8a 转运蛋白为线粒体氧化磷酸化提供脂质，从而促进肿瘤进展。总之，我们的研究将 CAF 异质性与肿瘤细胞中的表观遗传失调联系起来，突出了 CAFs 和胰腺肿瘤细胞之间以前未被重视的代谢相互作用。