研究表明，在开发不同疗法以减轻转移和癌细胞生长方面取得了巨大进展。免疫检查点抑制剂（ICB）、过继性细胞转移疗法（ACT）等免疫疗法对各种癌症的治疗产生了巨大影响。然而，免疫治疗的耐药性仍然是临床上的主要挑战。这主要是由于癌细胞逃避抗肿瘤免疫反应的能力。因此，了解和靶向免疫逃逸的机制可以大大提高患者的免疫治疗效果。促进癌症免疫逃逸的细胞过程包括自噬和上皮-间质细胞转化（EMT）。有趣的是，在机械应力下，特别是流体剪切应力和固体应力下，在癌细胞中观察到自噬和EMT的诱导（图1）。然而，流体剪切应力和固体应力尚未被证明通过自噬和EMT直接介导免疫逃逸。
美国圣母大学航空航天与机械工程系的研究团队曾定义了这些机械应力，并讨论了它们与免疫逃逸的联系。对这些机械病理相互作用的研究将有助于进一步了解癌细胞的适应性和生存反应，并可能成为克服免疫治疗耐药性的有前途的途径。
图1 肿瘤的物理和生物学特征及其微环境相互作用，影响免疫逃逸和免疫治疗结果。
机械应力（固体应力和流体剪切应力）可以发挥直接和间接作用，以促进免疫逃逸机制。在肿瘤中，固体应力（压缩力和拉伸应力）使肿瘤血管塌陷，导致TME内缺氧，并通过激活间充质转化和侵袭性通路诱导癌细胞内的EMT和自噬。固体应力诱导的其他通路（例如VEGF）的激活反过来又增强了PD-1的表达以及Tregs和MDSCs的募集，从而促进免疫抑制。在TME内存在液体成分的情况下，在循环过程中，癌细胞会经历增加的流体剪切应力，这可以通过招募MDSCs和上调PD-L1直接增强和支持免疫逃逸。剪切应力还通过促进细胞骨架重排和自噬体的形成来诱导EMT和自噬机制。固体应力和剪切应力对EMT和自噬的机械诱导可能通过尚未直接测试的可变机制介导癌症免疫逃逸，尽管存在间接证据表明可能涉及以下一些现象。EMT抑制CTL介导的恶性细胞杀伤，并促进免疫逃避，这是由于对CTL激活的死亡受体通路的耐药性的增强和PD-L1表达的增强。自噬还通过降解MHC-I和颗粒酶B以及上调pSTAT3来支持免疫逃逸。EMT与自噬之间的相互作用会影响免疫逃逸，但仍存在争议。研究人员假设异常肿瘤机械应力对免疫反应的这种集体贡献可能会抑制免疫治疗效果。
流体剪切应力和固体应力诱导自噬
流体和固体机械应力（以下分别称为剪切应力和固体应力）与肿瘤发生、侵袭以及诱导自噬有关。自噬在一些癌细胞的循环中被诱导，作为一种机械应力诱导的生存机制。例如，脂筏（质膜上富含胆固醇和鞘磷脂的微结构域）可作为机械传感器，在暴露于生理水平（20 dyn/cm2）的剪切应力下促进HeLa细胞中的保护性自噬。甚至更低水平的剪切应力（~1-2 dyn/cm2）也被观察到诱导癌细胞中的自噬通量。应用 1-1.4 dyn/cm2 的剪切应力会激活HCC细胞中的整合素/细胞骨架通路，从而导致细胞骨架重排，导致自噬体形成。虽然剪切应力诱导的自噬已被证明可以增强细胞迁移和侵袭，但其与免疫反应的关系尚未得到研究。因此，直接将剪切应力与自噬介导的免疫逃逸联系起来的研究仍有待进行。
与剪切应力一样，固体应力也与促进自噬有关。在肿瘤进展过程中，随着细胞（如CAFs、癌细胞）和ECM（如胶原蛋白）成分的密度增加，这种机械应力在肿瘤及其周围的宿主组织范围内产生。一些研究表明，在人类肿瘤中，这种应力范围从0.21 kPa至高达19.0 kPa，其中在结缔组织增生性更强的癌症（例如胰腺癌）的水平更高。固体应力的结果是血液和淋巴管受压，从而限制了氧气和营养物质的运输，并增加了间质液压力。重要的是，氧转运减少会诱发缺氧，已知缺氧会激活细胞中的自噬，并与促进癌细胞存活有关。此外，固体应力也可能直接诱导自噬。
流体剪切应力和固体应力促进EMT活化
肿瘤机械应力还可以通过诱导EMT增强癌细胞的侵袭性和转移性潜力。例如，已经表明，当暴露于 1.4 dyn/cm 2的剪切应力时，Hep-2细胞采用间充质样表型，在应力消除后逆转。剪切应力也被证明可以激活EMT，从而通过激活YAP通路（一种机械感觉通路，先前与促进EMT有关）来增强转移。此外，剪切应力可以触发CTC中的EMT，以促进其在循环中的存活。
固体应力也可以直接或间接地在癌细胞中诱导EMT。与自噬一样，固体应力诱导的缺氧可能激活EMT的关键转录调节因子。在低氧条件下激活缺氧诱导因子-1亚基α（HIF-1α）通过调节EMT的重要转录调节因子TWIST来促进EMT。固体应力与CD4+ T细胞分泌的白细胞介素6（IL-6）联合作用，也可通过Akt/GSK-3β/β-连环蛋白信号通路介导透明细胞肾细胞癌（ccRCC）细胞中的EMT激活。
总的来说，尽管剪切应力和固体应力是EMT的重要介质，但由于缺乏直接的机制研究，目前尚不清楚免疫反应（或缺乏免疫反应）是如何促进癌细胞存活的。
肿瘤内机械应力诱导的免疫逃逸对免疫治疗结果的潜在影响
尽管免疫疗法的引入在过去几十年里che'di改变了许多癌症的治疗前景，但它在临床中仍然面临许多失败。这些失败在很大程度上归因于恶性细胞逃避T细胞介导的细胞毒性的能力。
最近的研究表明，机械异常可能是免疫治疗反应差的主要介质，因此，它们可能代表增强免疫治疗效果的新靶点。由于质膜胆固醇水平升高，恶性细胞比非恶性细胞更软。通过胆固醇消耗使癌细胞的皮质结构硬化，通过促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）杀死靶细胞的能力，增强小鼠的过继性细胞转移（ACT）功效。因此，皮层结构的柔软化已被确定为“机械免疫检查点”，可以被癌细胞用来逃避免疫监视。同样，在免疫检查点阻断（ICB）耐药小鼠转移性乳腺癌模型中，降低固体应力可改善ICB治疗的反应和生存率。在这里，TME激活的血管紧张素受体阻滞剂抑制CAFs的活性，从而降低固体应力。这种方法通过增强T细胞功能和减少免疫抑制来促进免疫刺激性肿瘤微环境（TME），所有这些都有助于克服免疫治疗的耐药性。FAK抑制剂还可以通过促进基质消耗来降低固体应力，并且已被证明可增强KPC（Kras，p53和Cre）小鼠模型中对抗-PD1免疫治疗的反应。癌细胞的受限迁移也被证明可以促进对anokis和NK细胞介导的免疫监视的耐药性，尽管其转化后果尚未得到评估。除了机械应力外，刚度和粘弹性等机械特性也可以促进肿瘤免疫逃逸，这使得进一步的研究合理化。然而，通过机械应力直接诱导免疫逃避尚未得到证明（例如，通过体内力施加），并且尚未研究与免疫治疗反应的潜在相关性。
此外，还有必要研究肿瘤机械应力通过诱导自噬和EMT介导的免疫逃逸赋予免疫治疗抵抗力的程度。迄今为止，还没有因果研究直接评估这种联系。然而，越来越多的证据将固体应力和剪切应力与这些细胞过程联系起来，表明这是在提高免疫治疗效果的过程中值得探索的途径。然而，重要的是要考虑何时最实际地靶向和克服这些应力的影响以实现最佳反应。
在这里，该研究团队提出了一个直接评估流体剪切应力和固体应力诱导的自噬与EMT和免疫逃逸之间联系的案例。然而，当综合考虑时，有许多单独的研究表明，对这些压力的反应可以帮助癌细胞避免免疫检测的其他机制（图1）。例如，MDA-MB-231和BT-474乳腺癌细胞，但不是MCF-7和SK-BR-3乳腺癌细胞，由于压缩力诱导的microRNA-9（miR-9）下调而过表达VEGF-A。VEGF-A增强VEGFR+ CD8+ T 细胞中PD-1的表达，从而证明其抑制抗肿瘤免疫反应的能力。机械压缩力在一组细胞中促进miR-9下调，而在另一组细胞中却没有，这一事实突出了不同细胞类型之间免疫逃逸机制的异质性，因此表明需要进行直接的机制研究。
此外，剪切应力的应用已被证明可以上调乳腺癌细胞中的PLAU，并激活乳腺癌和前列腺癌细胞中的YAP，这两者都与促进免疫抑制环境有关。具体而言，表达尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）（PLAU的转录产物）的肿瘤会招募uPA受体阳性（uPAR+）髓源性抑制细胞（MDSCs），这些细胞是已知可抑制免疫活性的未成熟髓系细胞。此外，除了通过PD-L1的上调促进癌症免疫逃逸外，YAP还参与促进免疫抑制性MDSCs和调节性T细胞（Tregs）的募集。总的来说，这一系列的观察强烈暗示了肿瘤机械应力与免疫逃逸之间的联系。总体而言，很少有针对固体应力和剪切应力的治疗策略来改善对免疫治疗的反应。因此，必须直接研究这些联系，以提高免疫治疗的疗效。
综上所述，这些研究强调了评估机械应力刺激的癌细胞的免疫学后果以了解和改善患者对免疫疗法的反应的重要性。靶向肿瘤机械应力可能是增强免疫治疗效果的可行选择。然而，目前的研究线索只是触及了表面，因为肿瘤机械应力，癌细胞完整性和免疫逃逸之间的直接联系仍有待阐明。因此，需要进一步的机制研究来揭示可能转化为临床的靶向相互作用。
参考文献：Onwudiwe K, Najera J, Siri S, Datta M. Do Tumor Mechanical Stresses Promote Cancer Immune Escape? Cells. 2022 Nov 30;11(23):3840. doi: 10.3390/cells11233840. PMID: 36497097; PMCID: PMC9740277.
