影响皮肤光老化信号通路的植物提取物及研究思路

一、什么是皮肤光老化？

皮肤老化可分为内源性（如自由基）和外源性（如紫外线照射）两种。内源性衰老是由细胞衰老等生理因素引起的，主要由皮肤细胞的氧化应激触发，表现为皮肤上的皱纹。外源性老化是环境因素的结果，主要是紫外线辐射(UVR)，表现为皮肤上的干燥、粗糙和色素沉着，特别是在脸部和手臂。

太阳光中紫外线造成的外源性皮肤衰老被称为“光老化”^[1]。 到达地球表面的紫外线辐射由UVA(320~400nm)和UVB(290~320nm)组成。UVB穿过表皮层到达乳头状真皮层，导致表皮层形成晒伤细胞。UVA深入皮肤真皮层，导致皮肤光老化^[2]。 长期暴露在UVA下会导致皮肤松弛、干燥、皱纹增多、色素异常，甚至诱发皮肤恶性肿瘤^[3]。

二、与光老化有关的信号通路

已报道的衰老相关机制有很多，包括基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传变化、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯改变等^[4]。通过对人皮肤衰老的高通量单细胞转录图谱研究也发现抑制成纤维细胞中的关键转录因子HES1和角质形成细胞中的KLF6会影响细胞的增殖和加重衰老过程中的炎症^[5]。紫外线辐射是导致皮肤过早衰老的主要因素，导致深度皱纹，失去弹性和色素沉着。多种研究表明，皮肤光老化的特征是活性氧(ROS)过多产生，皮肤发生氧化应激、脂质过氧化、DNA损伤，并激活参与胶原蛋白降解和炎症因子调节的信号通路^[6-7]。图1是调控皮肤光老化的主要信号通路，包括TGF-β1/Smad信号通路、NF-κB信号通路、Nrf2/ARE信号通路和MAPK信号通路^[8]。

三、植物提取物影响光老化研究思路

植物提取物是以植物为原料，通过物理化学等方式获取植物中的某一种或多种有效成分所形成的天然产品。其应用领域非常广泛，包括食品、医药、饲料、化妆品等。随着地球生态环境的不断恶化，人体接触的紫外线辐射量不断增加，抗皮肤光老化需求不断攀升，安全高效的新型抗光老化活性物质的研究越来越受重视。

例如青岛大学附属医院肿瘤研究所孙文社联合清华大学生命科学学院邢东明团队研究了甘草素(liquiritigenin, LQ) 对长波紫外线诱导的皮肤光老化的保护作用及机制^[9]。其研究思路如下：

首先建立 UVA 诱导的NHEK 细胞的光老化模型，然后从细胞活力、抗氧化酶活性、膜电位、蛋白表达水平等方面评价甘草素对皮肤光老化的影响。通过WST-8(CCK-8)比色法测定细胞增殖活力；β-半乳糖苷酶染色法检测细胞衰老水平；流式细胞仪检测活性氧(ROS)含量；荧光显微镜观察线粒体膜电位的变化（图1）；试剂盒检测细胞中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽还原酶(GSH)、丙二醛(MDA)的活性。蛋白免疫印迹法(Western blot)检测相关蛋白表达水平；免疫荧光法(immunofluorescence)探究核因子E2相关因子2(Nrf2)和Keap-1在细胞核内表达及相互作用（图2）。

图2 共聚焦荧光显微镜观察甘草素对 NHEK细胞线粒体膜电位的影响。（图片来源于文献）

注：线粒体膜电位下降是细胞早期凋亡的标志之一，膜电位较高时，细胞内形成聚合物，产生红色荧光；反之，变成单体，产生绿色荧光。

图3　Nrf2和 Keap-1荧光共定位图（图片来源于文献）

注：蓝色荧光表示 DAPI，用于标记细胞核；红色荧光表示Nrf2；绿色荧光表示 Keap-1。Merge1表示 DAPI和Nrf2的合并，Merge2表示Nrf2和 Keap-1的合并，Merge3表示Nrf2，Keap-1和DAPI的合并。

研究结果表明，甘草素可能通过激活Keap-1/Nrf2信号通路，一定限度上清除细胞内ROS，维持线粒体膜电位，增强细胞中抗氧化酶的活性，从而减轻UVA诱导的氧化损伤。同时能够抑制MMP合成和Ⅰ型胶原蛋白降解，阻止UVA诱导的光老化。因此，甘草素具有作为新型皮肤光老化保护剂的潜力。目前植物提取物在抗衰老化妆品方面的应用较为深入，对于皮肤衰老和抗衰老机理的探索还需加大研究，为靶向开发抗衰老特色植物原料提供科技支撑，亦为更好地开发抗衰老化妆品提供有效解决方案。

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