文献背景
植入式给药系统（DDSs）在局部按需给药和治疗中发挥着重要作用。结合材料和结构的设计，DDSs可以满足各种病理环境下的药物释放需求，如皮下、肌肉、血管和大脑环境。现有的DDSs大多是被动释放的，只能通过物质与环境的相互作用实现药物的泄漏和扩散，不能精确地控制药物释放时间和速率。现有多数装置在功能和结构上是同质的，不能针对复杂的病理环境进行双重或多种治疗，多数是基于不可生物降解的材料，在药物释放后不能全部降解。理想的主动控制给药装置应确保药物在释放前零泄漏，药物全部释放后在体内全部降解；可以响应刺激快速释放药物；具有广谱的载药和多功能递送能力来满足不同病理环境的植入需求。
该研究提出了一种可生物降解的多功能活性控制药物传递系统（ADDS），其可以根据电偶腐蚀理论主动控制药物释放。该系统以电作为控制方法，镁（Mg）和聚乳酸/聚乳酸-羟基乙酸（PLA/PLGA）为给药材料，可快速、精确地控制药物释放。通过串联Mg阀可实现同一药物的脉冲释放或不同药物的顺序释放。因此该系统可构建药物释放平台向病理环境递送不同的药物。Mg和PLA/PLGA具有良好的生物相容性和可降解性，在给药后可被全部降解和吸收，无需移除，可避免手术引起的二次损伤。
基本信息
摘要
按需给药系统（DDSs）在临床体内个性化给药方面有着巨大的前景。然而目前的DDSs功能单一，不能满足患者的个性化需求。本文研究一种可生物降解的多功能主动控制给药系统（ADDS），可以通过失活Mg阀门植入各种组织来实现药物从储存库中的快速释放以及随着ADDS的生物降解长期给药。通过设计具有串联Mg阀的结构并将其沿z轴方向对齐来构建多个腔室，使系统以脉动或顺序的方式输送药物。整个系统的生物降解性最大限度地减少了ADDS的潜在副作用，在大鼠体内的应用证实了其在体内进行脉冲给药的能力。细胞和体外血管生物反应器表明该系统具有良好的生物相容性和双时间线给药能力。这种多功能ADDS将在治疗慢性病和有并发症疾病的精确给药方面发挥重要作用。
研究内容及结果
1.ADDS的设计与应用
ADDS主要由载药的PLGA盖、一对镁箔电极、多个由PLA形成的药物储存室和用于封装的PLA背衬膜组成（图1a）。ADDS可以通过改变结构和形状来实现更多的功能和应用（图1b）。ADDS可以对体外电刺激产生反应，并以脉动方式传递药物（图1c）。图1d是植入用于皮下给药的ADDS示意图。图1e是用于血管内皮损伤修复的药物递送系统示意图。
图1
2.单阀ADDS的结构及系统工作流程
该系统由PLA膜储药室、PLA盖、PLA膜基质和镁箔阀组成。夹在PLA膜结构中的两个Mg电极作为系统的阳极和阴极，药物被隔离在由镁箔、储存室和基质组成的药物储存室中（图2a）。该系统具有薄、透明、灵活等特性，可将储药室中隔离的大量药物输送出去（图2b）。图2c是控制药物释放的单阀ADDS操作的示意图。当腐蚀超过阀门厚度时，会导致关闭失败并释放药物（图2d）。图2e是罗丹明B溶液从ADDS释放示意图。
图2
3.单阀ADDS的开阀机理和药物释放行为
施加3V电压80s后，Mg阀表面被腐蚀。160s后，Mg阀表面腐蚀严重，边界区出现明显缺陷，阀门全部打开，阀门背面的腐蚀明显，主要集中在边缘区域（图3a）。3D光学轮廓仪扫描样品量化了Mg阀相对高度的变化（图3b）。随偏置时间的延长，阀门表面相对低空面积增大，Mg阀的高度在阀与PLA边界的接触区间内逐渐降低，Mg阀的表面形貌变化超过其厚度导致阀门开启。阀门开启主要由缝隙腐蚀引起，以边界区域为主（图3c）。固定Mg阀的面积和厚度，施加电压越高反应越快，导致阀快速开启（图3d）。固定电压和阀门厚度，阀门开启时间与阀门面积成正比（图3e）。固定阀门面积和外加电压，阀门厚度与开启时间成正比（图3f）。不同外加电压下的药物释放曲线趋势相同，电压对牛血清蛋白（BSA）释放动力学无显著影响（图3g）。药物释放速率与阀门面积成正比（图3h）。不同阀门厚度的药物释放动力学无显著差异（图3i）。
图3
4.ADDS的多功能性
将Mg阀串联折叠交替排列形成多个封闭储药室，各储药室在空间上叠加最终得到多阀ADDS（图4a，b）。阀门、药物和储存室呈三明治状堆叠（图4c）。多阀ADDS可装载相同的药物以脉动方式给药（图4d）。阀门触发后，累积药物释放曲线逐步增加，分别达到100%、167%和207%，没有电刺激时ADDS没有药物泄漏（图4e）。当不同的药物被装载在药物储存室时可顺序释放多种药物（图4f）。将牛血清白蛋白（BSA）、骨碎补总黄酮（OTF）和阿霉素（DOX）装入多阀储存室。Mg阀依次打开后，BSA、OTF和DOX分别以72%、59%和28%的释放量迅速释放（图4g）。
图4
5.多功能ADDS体内给药性能研究
将ADDS植入大鼠背部验证其体内给药的脉冲释药功能（图5a，b）。当电压触发Mg阀开启时，NONOates（Diazeniumdiolates）进入大鼠血液，迅速释放NO（图5c）。每隔60分钟向ADDS施加3V电压，持续2分钟，触发阀门打开并释放二乙烯三胺（DETA）NONOates（图5d）。大鼠血中NO浓度在ADDS开启和静息期间随阀门开启呈先升高后降低的波动趋势（图5e）。
图5
6.ADDS的双时间线给药
将血管内皮生长因子（VEGF）载入ADDS储存室中，将紫杉醇（PTX）载入PLGA储存室中。触发阀门后，175 ng的VEGF迅速释放，1 h后，VEGF释放总量为300 ng（图6a）。PLGA内的PTX可以释放长达63天或更长时间（图6b）。PTX的释放在第一周比之后的阶段更低、更慢（图6c）。提取物与人脐静脉内皮细胞（HUVECs）共培养24 h后，第1 h、第1 d和第3 d组细胞密度均高于对照组。共培养72 h后，1 h和1 d组保持相同趋势，3 d组细胞密度略有下降（图6d）。图6e是HUVECs的吖啶橙/溴化乙锭（AO/EB）染色结果。将人脐动脉平滑肌细胞（HUASMCs）与提取物共培养，只有7 d组在共培养24 h后显著抑制HUASMCs的增殖。72 h后，各组HUASMCs的增殖均明显受到抑制（图6f，g）。实验组HUVEC划痕的愈合率明显高于对照组（图6h）。实验12 h和24 h后，实验组HUASMC划痕的愈合率明显低于对照组（图6i）。
图6
7.添加剂在生物反应器中的血管修复性能
生物反应器系统由血管室、循环管、电源、用于流体交换的三通接口和培养箱组成（图7a）。介质通过三通口注入反应器。并通过蠕动泵在血管内和血管外循环（图7b）。与对照组相比各实验组的管腔面积均显著增加（图7c）。损伤后在生物反应器中培养7 d的血管作为EV1；血管植入ADDS培养7 d的血管作为EV2。各实验组中EV2的管腔面积增加幅度明显小于EV1（图7d）。与对照组相比，EV1的内膜和中膜厚度明显减少，EV2的厚度与对照组相比无显著差异（图7e）。各组均有不同程度的细胞凋亡（图7c）。EV1细胞凋亡率明显高于其他各组，EV2细胞凋亡率与对照组相比无显著差异（图7f）。
图7
结论
该研究构建了一种新型串联Mg阀结构，用可生物降解的PLGA/PLA薄膜封装。该设计简化了多个控制单元的负担，纵向分布的结构减少了系统的面积和体积，允许ADDS仅通过一个控制单元执行多种功能，优异的灵活性和弯曲折叠能力可适应不同的组织和器官形态。ADDS小型化可适应小尺寸的组织/器官执行多功能药物递送任务。灵活的瞬态ADDS可实现快速响应脉冲释放、顺序释放和双时间线给药功能。ADDS在需要多次、多类型、长期和短期药物联合治疗的慢性疾病中具有很好的应用前景，在小尺寸组织/器官的给药方面也具有显著的优势。结合微生物可降解无线控制装置，改进制造工艺，可使系统更加小型化和智能化，进一步拓展系统在个性化可穿戴给药领域的应用前景。
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