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2012/3/5 13:09:56【关键词】 脂联素;糖尿病,2型;多态性,单核苷酸
脂肪细胞内分泌功能的发现，使人们认识到它不仅是能量储存器官，也是控制能量平衡的内分泌器官.在代谢改变及受外来刺激时脂肪组织可分泌多种具有生理活性的蛋白质，被共同命名为脂肪细胞因子.目前已发现的有瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因子及脂联素等.脂联素由脂肪细胞特异性分泌，尤其是内脏组织内的白色脂肪组织是脂肪细胞表达zui为丰富的肽类激素，在血液中有较高的质量浓度（5～30μg /L），约占全部血清蛋白成分的0.01%[1].脂联素有多种生物学功能，如抗炎及抗动脉粥样硬化，提高器官组织对胰岛素的敏感性等.脂联素的抗胰岛素抵抗作用越来越受到重视，而胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的始动因素.低血浆脂联素水平与胰岛素抵抗程度和糖尿病的病理生理发展相平行，提示脂联素可能在胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病机制中起着重要作用.
1 脂联素定义
脂联素是1995年Scherer等[2]在小鼠体内发现的.Maeda等[3]成功克隆了人脂联素基因，将其分别命名为脂肪细胞补体相关蛋白（Acrp30）、凝胶结合蛋白（GBP28）及脂肪组织基因转录zui丰富物质（apM1）.人脂联素基因是单拷贝基因，位于染色体3q27，全长约为17kb，由3个外显子和2个内含子组成，共由244个氨基酸组成，包含4个功能区.
1.1 脂联素的结构 血浆中脂联素以不同的形式存在，包括高分子量（HMW）多聚体（>80%）、六聚体（<10%）和三聚体（<10%）.共有8种异构体，其中6种为糖基化产物，位于第68,71,104位的赖氨酸为糖基化位点，其与基因序列存在高度保守性，对维持胰岛素的敏感性起关键作用.脂联素的基本结构形式是一个紧密结合的三聚体，这个三聚体是由3个单体在球形功能域部位两两结合形成的三维结构，这种简单序列的脂联素局限于脂肪细胞中，在循环中检测不到;4～6个三聚体通过它们的胶原序列结合形成更大的复合体形式.不同形式的脂联素复合体的生理功能有所不同，HMW多聚体是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮介导的改善胰岛素敏感性作用的关键物质[4]，而HMW多聚体可能是脂联素作用的主要活性形式.此外血浆中还可检测到脂联素羧基端裂解产物球形脂联素，其与全长脂联素在机体不同组织中发挥不同程度的调节作用.
1.2 脂联素受体 Yamaguchi等[5]于2003年克隆出2类脂联素受体基因，分别定义为AdipoR1和AdipoR2，在脑、心脏、肝脏、肾脏、肺脏、骨骼肌、脾脏和睾丸等多种器官组织中表达.小鼠体内AdipoR1在骨骼肌内表达zui为丰富，而AdipoR2则主要表达于肝脏，人体内AdipoR1和AdipoR2在骨骼肌内的表达水平远高于肝脏;大鼠体内这2种受体的分布与人类相似.顾卫琼等[6]通过RTPCR扩增了AdipoR1和AdipoR2基因序列，发现两者在胰岛细胞中可同时表达，与Kharroub等[7]的研究结果一致.脂联素与其受体的亲和力同脂联素的敏感性密切相关，受体R1为球形脂联素的高亲和力受体和全长脂联素的低亲和力受体，R2同时为2种脂联素的中等结合力受体，所调节的脂肪酸氧化也对2种脂联素均中度敏感.
2 脂联素与2型糖尿病
2.1 脂联素基因多态性与胰岛素抵抗和2型糖尿病 脂联素对2型糖尿病的影响有其基因基础，人脂联素基因位于染色体3q27，研究发现糖尿病的1个易感基因亦位于此位置.目前已发现10多个常见的单核苷酸多态性（SNPs）及一些罕见的错义突变，此SNPs分别分布于脂联素基因上游启动子、内含子与外显子编码区与非编码区.众多研究结果表明，启动子区SNPs、外显子2上SNP45、内含子上SNP276及部分错义突变与2型糖尿病有关联，主要是由于SNPs改变了脂联素基因的表达水平，导致脂联素的分泌减少或聚集，而出现胰岛素抵抗.在对日本人糖尿病组与非糖尿病组的扫描中发现10个SNPs（349,712,2019,4034,3964,11414,11379,11365,45,276），在外显子3上发现了4个罕见突变（G84R,I164T,R221S,H241P）.其中糖尿病组与非糖尿病组相比SNP45和SNP276位点的G等位基因频率显著高于T等位基因频率，SNP
2.2 脂联素与胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计的现象，而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病环节中的重要因素，众多2型糖尿病和肥胖患者均呈现出不同程度胰岛素抵抗.大量研究结果表明，肥胖和2型糖尿病患者的脂联素水平降低，同时伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症[14].Yamaguchi等[15]给脂肪萎缩的小鼠注射生理剂量的脂联素结果发现，脂联素可使胰岛素抵抗部分逆转.噻唑烷二酮类药物主要作用为提高靶组织对胰岛素的敏感性，抑制胰岛素抵抗，有胰岛素增敏剂之称，它以剂量依赖的形式提高脂联素mRNA的表达与释放.Kubota等[16]报道，杂合子小鼠表现为轻度的胰岛素抵抗，而纯合子小鼠表现为中度的胰岛素抵抗，并伴有糖耐量异常，直接证明脂联素具有拮抗胰岛素抵抗的作用.Maeda等[17]用脂联素基因敲除小鼠证明，脂联素缺乏可导致血浆游离脂肪酸清除延迟，肌肉中脂肪酸转运蛋白1（FATP1）mRNA水平下降，脂肪组织中肿瘤坏死因子α（TNFα）mRNA水平升高，血浆中TNFα水平升高，同时介导的胰岛素信号转导减弱.以上研究均提示脂联素是胰岛素增敏性激素，脂联素缺乏或功能不全可导致胰岛素抵抗，直至发展为2型糖尿病.
2.3 血浆脂联素水平与胰岛素抵抗和2型糖尿病 对不同种族的多项研究均发现，在2型糖尿病的发病过程中血浆脂联素水平的降低与胰岛素敏感性下降相平行.前瞻性纵向研究结果表明，在肥胖发病早期脂联素即开始下降，2型糖尿病发病后脂联素仍持续性下降.在动物模型中，降低循环中的脂联素水平可促进糖尿病的发生，而给予高水平的脂联素可阻止糖尿病的发生.Lindsay等[18]对Pima印第安人研究发现，2型糖尿病患者血清脂联素水平较糖耐量正常组低;在正常糖耐量到糖耐量降低再发展为2型糖尿病的过程中，循环内脂联素水平逐渐降低，并与空腹胰岛素水平呈负相关.虽然脂联素改善胰岛素抵抗和糖代谢的作用机制尚未*阐明，但动物实验研究结果已表明，给予重组鼠脂联素（rAcrp30）或增加内源性脂联素分泌可促进肌肉和肝脏内的脂肪酸氧化，减少肝糖输出，提高胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗.Berg等[19]证实，单次腹腔内注射rAcrp30可使循环内rAcrp30水平升高2，3倍，触发基础血糖短暂下降，但不升高血浆胰岛素水平.Combs等[20]证实，短时间静脉输注rAcrp30可引起血糖急剧下降，其作用主要是通过抑制肝脏内葡萄糖合成而实现，而rAcrp30在肝脏内的作用靶点可能为糖异生的酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和6磷酸葡萄糖.Fruebis等[21]发现单次给予重组球型Acrp30（rgAcrp30）可显著降低高脂高蔗糖灌胃或静脉注射脂肪乳而升高的游离脂肪酸水平，降低血糖水平;每日给予低剂量球型Acrp30可减少高脂高蔗糖喂养小鼠的过多体内脂肪组织，降低体重，但不影响摄食.
总之，脂联素通过干预机体糖和脂肪代谢途径，参与胰岛素抵抗相关疾病的发生及发展过程，脂联素基因的单核苷酸多态性与血浆脂联素水平和胰岛素抵抗有明显的关联.深入研究脂联素基因多态性有助于判断胰岛素抵抗状态，而发现2型糖尿病高危人群将对预防和治疗2型糖尿病的相关研究奠定理论基础.
