核酸药物凭借其独-特的技术特点成为近年来新药研发领域关注的焦点。核酸药物包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、适配体（aptamer）和抗体核酸偶联药物等，是基因治疗的一种形式。其中siRNA药物作为核酸药物研发的热点，凭借基因沉默效率高、不良反应可控、合成方便等优点，在新药研发领域得到了广泛应用，有望成为继小分子和抗体药物后最有希望开发出新药的药物。
一、SiRNA药物作用机制
小干扰RNA（Small interfering RNA，siRNA）又称为沉默RNA、短干扰RNA或非编码RNA，是一类长度在21~25bp的短双链RNA分子。合成的siRNA通过胞吞作用进入细胞中，随后少量的siRNA能够从溶酶体中逃逸进入细胞质，进入细胞质后，siRNA 被合并到 RNA诱导的基因沉默复合物中（RNA-induced silencing complex，RISC），随后siRNA分离成两条单链：正义链（sense strand）和反义链（antisense strand），之后正义链被剪切在细胞质中降解，而结合反义链的RISC被活化并且特异性地结合靶mRNA并切断靶mRNA，引发靶mRNA的降解，从而阻断靶蛋白的翻译。
图1 SiRNA作用机制
（图片来源：Eur J Pharmacol.2021;905:174178）
二、SiRNA药物代谢研究策略
SiRNA药物在体内主要被血浆和组织中广泛存在的核酸内切酶和核酸外切酶所代谢，而不是通过肝脏的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶代谢。目前上市的siRNA药物经过结构改造后，在血液循环中较少被代谢。通常绝大部分siRNA药物被肝脏迅速摄取，小部分分布在其他组织，在肝脏或其他组织中经由核酸酶代谢。对于siRNA药物体内代谢研究，通常是对动物体内的血浆、尿液、粪便及靶向组织（肝或肾等）进行代谢产物鉴定和定量生物分析。
然而在药物早期筛选阶段，化合物数量很多，动物体内试验周期较长，成本很高，很难通过体内试验大批量进行化合物筛选或结构优化。因此，合适的体外代谢研究对于siRNA药物的早期筛选尤为重要。体外代谢研究具有通量大，实验周期短等优势，更有助于我们提高对于siRNA药物的筛选速率。表1所示为常用的siRNA药物的体外代谢研究体系。
表1 siRNA药物的体外代谢研究体系
基质 | 适用范围 |
血清/血浆 | 评估siRNA药物在血液循环系统中的代谢稳定性情况，一般是体外siRNA药物的必检项。 |
肝S9 | 含有肝组织中大部分酶且容易获取，一定程度上可以代替肝组织匀浆使用。 |
肝组织匀浆 | 酶体系比较全面，推荐用于siRNA药物的体外筛选评价。 |
肝细胞 | 酶体系最为完善，适用于肝靶向的siRNA药物代谢评价。 |
溶酶体 | 溶酶体是siRNA药物通过胞吞进入细胞后的主要接触的环境，具有丰富的酶体系，包括核酸酶和各种水解酶等，是siRNA代谢的重要场所，是研究siRNA药物代谢稳定性的高效实验体系。 |
三、IPHASE相关产品
为满足客户对于siRNA药物体外代谢研究的需求，IPHASE作为体外研究生物试剂引-领者，凭借先进的设备，专业的技术人员和多年研发的经验，开发出来多种用于siRNA药物体外代谢研究的产品，助力广大客户进行siRNA药物早期筛选研究。
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复苏率高
冻存复苏率可达90%以上。
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可根据客户特殊需求，提供特殊种属、特殊组织细胞的定制服务。
以下为IPHASE部分产品列表
类别 | 分类 |
亚细胞组分 | 肝溶酶体 |
酸化肝匀浆液 | |
肝/肠/肾/肺S9 | |
肝/肠/肾/肺微粒体 | |
肝/肠/肾/肺胞质液 | |
原代肝细胞 | 悬浮肝细胞 |
贴壁肝细胞 | |
专属血浆 | 血浆稳定性 |
血浆蛋白结合 |
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