摘要：研究人员发现了一种新的生物途径，它是炎症性肠病(IBD)及相关疾病的主要驱动因素。
弗朗西斯克里克研究所的研究人员与伦敦大学学院和帝国理工学院合作，发现了一种新的生物途径，它是炎症性肠病(IBD)及相关疾病的主要驱动因素，可以使用现有药物进行靶向治疗。
目前，约有5%的世界人口受到一种自身免疫性疾病的影响，比如IBD，它是克罗恩病和溃疡性结肠炎的总称。这些疾病也变得越来越普遍，截至2022年，英国有超过50万人患有IBD，几乎是之前估计的30万人的两倍。
尽管患病率越来越高，但目前的治疗方法并不是对每个患者都有效，而且由于我们对IBD病因的了解不完(空)全，开发新药的尝试经常失败。
在发表在《自然》杂志上的一项研究中，克里克研究所的科学家们深入研究了一个“基因沙漠”——一个不编码蛋白质的DNA区域，此前曾被认为与IBD和其他几种自身免疫性疾病有关。
Sharp是今天发表在《Nature》杂志上的这项新研究的资深作者。麻省理工学院研究助理D.B. Jay Mahat是该论文的主要作者。
图1 一种疾病相关基因沙漠通过ETS2引导巨噬细胞炎症
他们发现这个基因沙漠包含一个“增强子”，这是一段DNA，它就像附近基因的音量刻度盘，能够增加它们制造的蛋白质的数量。研究小组发现，这种特殊的增强子只在巨噬细胞(一种已知在IBD中很重要的免疫细胞)中活跃，并促进了一种名为ETS2的基因，其水平越高，患病风险就越高。
通过基因编辑，科学家们发现ETS2对于巨噬细胞中几乎所有的炎症功能都是必(空)不可少的，包括直接导致IBD组织损伤的几种功能。引人注目的是，仅仅增加静息巨噬细胞中ETS2的数量就能使它们变成炎症细胞，与IBD患者的炎症细胞非常相似。
研究小组还发现，以前与IBD相关的许多其他基因是ETS2途径的一部分，这进一步证明了它是IBD的主要原因。
ETS2作为治疗靶点
阻断ETS2的特定药物并不存在，因此研究小组寻找可能间接降低其活性的药物。他们发现，MEK抑制剂，一种已经用于治疗其他非炎症性疾病的药物，预计可以关闭ETS2的炎症作用。
研究人员随后对其进行了测试，发现这些药物不仅可以减少巨噬细胞的炎症，还可以减少IBD患者肠道样本的炎症。
图2 解析chr21q22处的分子机制
由于MEK抑制剂可能对其他器官产生副作用，研究人员现在正与LifeArc合作，寻找将MEK抑制剂直接输送到巨噬细胞的方法。
克里克疾病遗传机制实验室组长、皇(空)家自由医院和伦敦大学学院的胃肠病学顾问James Lee领导了这项研究，他说:“IBD通常发生在年轻人身上，可能导致严重的症状，扰乱教育、人际关系、家庭生活和就业。”迫切需要更好的治疗方法。
“以遗传学为起点，我们发现了一条似乎在IBD和其他炎症性疾病中起主要作用的途径。令人兴奋的是，我们已经证明，这可以作为一种有针对性的治疗方法，我们现在正在研究如何确保这种方法在未来的治疗中是安全有效的。”
克里克大学的博士生Christina Stankey、Christophe Bourges和Lea-Maxie Haag共同为第一作者，他们表示:“IBD和其他自身免疫性疾病非常复杂，有多种遗传和环境风险因素，所以找到一个核心途径，并展示如何用现有药物关闭它，是向前迈出的一大步。”
来自NIHR生物资源中心的志愿者，无论是否患有IBD，都提供了有助于本研究的血液样本。这项研究是由英国克罗恩病和结肠炎、威康信托基金、MRC和英国癌症研究中心资助的，研究人员与英国和欧洲的合作者合作。
“每年，超过2.5万人被告知患有炎症性肠病。克罗恩病和结肠炎是复杂的、无法治愈的终身疾病，但像这样的研究正在帮助我们回答一些关于病因的重大问题。我们对炎症性肠病了解得越多，我们就越有可能帮助患有这些疾病的患者生活得更好。这项研究是朝着有朝一日可能摆脱克罗恩病和结肠炎的世界迈出的令人兴奋的一步。”
Lauren Golightly今年27岁，在经历了胃痉挛、大便带血和排便习惯不规律后，于2018年被诊断出患有克罗恩病。
她说:“克罗恩病对我的生活产生了巨大影响。自确诊以来，我经历了一段艰难的道路，多次入院，服用了几种不同的药物，甚至做了一个临时造口袋的手术。患有炎症性肠病(IBD)最困难的事情之一是围绕它的不确定性。我仍然会突然发作，仍然会在医院呆很长时间。了解这项研究是如此令人兴奋和鼓舞。我希望这可能会对我自己和其他成千上万的IBD患者产生影响。”
参考资料
[1] A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2
