案例分析
气流烟雾模式测试：欧盟附件 1气流模式测试的新挑战 GMP
欧盟 GMP 附件 1 中的新定义自 2023 年 8 月 25 日起生效，即 Eudralex 第 4 卷发布一年后。但 8.123 点除外，该点将于 2025 年生效。
作者：Fernando Artolozábal，泰事达认证与验证客户服务经理
概 要
在无菌设备的维护过程中，"气流烟雾模式测试 "是一项非常重要的测试，以证明无菌生产设备在 A/ISO 5 级和 B/ISO 6 级环境中的正确运行。这是新的欧盟 GMP 法规附件 1 对产品暴露于生产环境条件下的无菌保证所要求的强制性测试。本案例研究说明了为达到欧盟 GMP 附件 1 要求而进行的测试的复杂性，以及为实现标准目标而采取的必要步骤。
引言
"气流烟雾模式测试 "表明，无菌加工设施内的气流必须是单向、向下和无湍流的。为确保其作为有效证明，必须将该测试录制成视频，以便随后进行气流模式的可视化。
该测试适用于层流气流 (LAF)、生物安全柜 (BSC)、隔离器 (CAI)、模块化下层流工作间 (MDFB) 和其他设备。所有这些设备都配有一个可对向下投射气流进行扩散和过滤的HEPA 过滤器。这种气流会对正在操作的各种流程或组件产生影响，例如操作员的手套、西林瓶的灌装针头或产品处于开放情况下的西林瓶。
背景
制药实验室处理西林瓶和注射器的无菌加工设施不仅需要对设备气流的正常功能进行细致的验证，还需要对其无菌操作的特定程序、洁净室内的关键点或用于生产无菌产品的设备进行验证。
气流方向示例， A 级/ISO 5 气流展示
事实上，这项测试对于是否符合新的欧盟GMP法规附件 1 以及内部、外部和第三方审计都至关重要。其结果是，视频直观地反映了这些流程，并对任何事故都不留任何疑点。在这一点上，可能会出现客观性或主观性的问题。一个审核员在观看视频时可能会有一种观点，而另一个审核员可能会有不同的观点。这就是问题所在。
如果视频不正确，就必须停止生产并重新开始。停机时间会增加，同时与停产、实验室人员非生产时间、能源消耗等相关的关键绩效指标（KPI）也会增加，从而导致不理想的数值。我们的目标是避免出现这种情况。
解决方案
在这种情况下，制定了一个执行计划，评估可能影响最终视频的各个方面。该计划包括确定设施（洁净室和设备）内的关键点（风险分析）以及执行层面的必要材料。制药实验室则提供了其无菌操作程序以及生产程序和说明。对记录前的步骤进行了详细说明，确定了相关的方式、时间和地点，以确保记录效果理想，在观看视频测试时不会出现误解。此外，必须在风险分析中定义所有关键点，这也是新附件1的一个重要方面。
流程
第一个挑战围绕着实验室将如何执行测试的详细定义展开。这包括审查设备的风险分析，以验证在这些关键点（门、手套、配料区......）的测试执行程序、人员的无菌操作以及生产停机时间。风险分析可以通过强调关键点和消除不必要的记录来缩短测试时间。在本案例中，实验室有效地进行了风险分析，从而节省了大量时间（新的附件1规定进行风险分析并对其进行定义）。测试必须复制与一定区域内周围大气接触的开放式无菌产品的生产和/或处理过程（附件1）。与附件 1 生效前的要求不同，当时的要求是房间必须为 A 级，而现在则严格限制在 A 级条件下仍要使用层流气流工作区操作产品，即使该工作区位于 B 级房间内。这一新条件可大大节省了能源，更易于控制较小的区域，并缩小了最关键的 A 级和 B 级房间的尺寸。
我们面临的主要挑战之一是在操作人员在附近工作的情况下进行测试。事实上，静止状态下的测试并不能反映移动物体可能造成的任何干扰，而移动物体可能是持续的或可预测的，例如传送带或配料设备的垂直和水平运动。相反，人的介入会产生动态运动。在这种情况下，就不能使用对比屏、大型三脚架或任何可能影响气流的外部元件，因为它们在不进行测试时是不存在的。不能使用。测试必须尽可能逼真。
此外，验证技术人员在记录过程中的经验也至关重要，因为他们了解设备的设计如何不影响气流。在这种情况下，设备制造商提供的培训使他们掌握了有关设备气流的知识，并通过3D模型了解了对关键和次关键区域产生的影响。该系统使他们能够识别气流分层受损或不正确的点，使他们能够在正确的位置产生烟雾，并在测试执行过程中获得更高的效率。
第二个挑战围绕烟雾产生（"在哪里"）。值得注意的是，烟雾密度越大，并不一定能带来更好的感知结果。事实上，过量的烟雾会导致冷凝。虽然使用WFI（注射用水）在一定程度上有助于控制风险水平，但无法避免因需要清洁表面或腔室中的水滴而导致过程终止。鉴于这些过程通常平均持续 2 到 5天，几分钟问题的积累就可能转化为有效投入时间的偏差。数千小时的记录经验使我们能够使用适合被分析的设备和工具，并为测试生成适当的烟雾密度。用于产生气流的仪器至关重要。这是一个复杂的问题，因为它要求烟幕尽可能长，具有正确的密度以保证能见度，同时不产生湍流，这有助于缩短时间，最大限度地减少停机时间。
层流中的气流方向示例
另一个相关方面与摄像机的视野范围有关。从单一角度获取数据并不能验证测试的有效性，因为这样只能看到部分过程，使人对分析视频的其他角度部分产生怀疑从而需要重新记录。要获得正确的角度，摄像机在密闭空间中的位置至关重要。在这种情况下，采用了一种专有的观察角度方法，与标准方法相比，重复次数减少了 40%，同时也缩短了测试时间。
最后，视频编辑是揭示整个流程是否正确执行或是否需要重新启动的最后一步。视频编辑是在离开层流洁净室后进行的，是一个特别关键的阶段，因为这是 FDA 审核人员或客户将看到的结果，也是决定后续生产合同的基础。因此，必须一秒一秒地审核视频，而且时间不能缩短。视角需有助于避免重复录制、因录制错误而丢弃视频，或录制额外的视频来交叉参考关键点。
值得注意的是，分配给视频编辑的时间是录制时间的两倍，因此有必要对所有步骤进行提前规划和定义，因为时间可能会增加一倍或两倍。时间管理是一个决定性因素，因为它直接影响到生产，特别是制药实验室，尤其是本案例中的合同生产组织 (CMO)。
根据新的附件 1，在设施维护、洁净室改造、设备更换和验证的停工期中增加了烟雾测试过程。如果该测试没有正确进行，停产时间可能会增加。
结 论
烟雾测试的执行过程看似简单明了，但其中涉及一系列挑战，这些挑战可以通过层流设备开发、全球数百个不同设施的验证、洁净室设计和施工以及为烟雾测试量身定制的方法的开发等方面的经验和专业知识来解决。
从烟雾产生到结果的可视化，所有阶段都可能出现问题，涉及技术和人力资源。因此，充分的准备是不能少的。有必要制定一项计划，概述解决这种情况的必要阶段，列出必须寻求解决方案的所有理论问题，以及解决烟雾测试执行过程中不可避免出现的任何问题。
要在较短的时间内成功地正确执行层流烟雾模式测试，就必须与实验室合作，精心确定 "谁"（供应商）、策略（如何）和计划（何时）。
参考文献
- 附录 1 Eudralex 第 4 卷
-《流体力学：基础与应用》；John M. Cimbala
-用于设计和验证气室上方数据中心 CFD 模型的气流可视化技术；Michael David Lloyd
作 者
Fernando Artolozabal
费尔南多-阿托洛萨瓦尔是一名工业工程师，毕业于科米亚斯宗座大学（Universidad Pontificia Comillas）。他拥有欧洲质量商学院精益生产硕士学位。他在制药行业拥有超过 14 年的工作经验。他曾在Romaco（TSFarma）和Marchesini（STE）等公司担任产品经理和工艺工程师，以及威立雅的技术服务经理。自2019年加入Telstar担任CS Q&V经理以来，他在设备和房间的验证和调试方面发挥了关键作用，以确保制药行业的效率和质量。
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