接触微生物有利于增强儿童免疫力

研究发现，儿童越早接触微生物将有利增强自身免疫系统，并且可有效预防孩子患上过敏症及哮喘等疾病。实际上，科学家在很早就发现了这项成果，但一直以来却无法搞清楚其机理。不过近期，科学家在研究小白鼠时发现，早期接触微生物可降低其体内杀伤性T细胞的数量，从而抑制哮喘及肠炎等疾病的发生。研究人员认为，这一机理或许能解释为何儿童越早接触微生物将有利增强自身免疫系统。

研究人员发现，小白鼠在早期接触微生物之后，其体内各类杀伤性T细胞的数量会下降。杀伤性T细胞也被称作细胞毒性T淋巴细胞，在我们的免疫系统中发挥着关键性作用。它们能够特异性地识别和杀死遭病毒或细菌入侵的细胞以及癌细胞。但是，杀伤性T细胞也会作用于人体自身，引发因系统紊乱而导致的疾病，例如哮喘或者炎症等等。因而，减少杀伤性T细胞数量会有利预防因系统紊乱而导致的疾病。

科学家的这项研究也符合“卫生假说（hygiene hypothesis）”所提出的观点，即在发达国家，因抗生素及各类抗菌药的普遍使用降低了儿童接触微生物的机会，这些孩子更容易患上自身免疫系统所诱发的疾病，例如过敏性疾病及各类炎症。哈佛大学医学院（Harvard Medical School）微生物学家丹尼斯·卡斯伯（Dennis Kasper）表示：“同过去相比，我们如今接触微生物的机会要少得多，因而人类自身免疫系统同过去相比也下降不少。”

研究人员将小白鼠分为两组，一组小白鼠生活在无菌环境中，而另一组小白鼠则在普通实验室环境下生活。第二组小白鼠体内未携带可引发哮喘或者是溃疡性结肠炎的病菌。一段时间后，研究人员发现*组小白鼠肺里的杀伤性T细胞数量更多，并且患病症状也更为严重，这说明暴露在细菌之下会影响到杀伤性T细胞的数量，而处于无菌环境下的小白鼠更容易患上炎症。同时，研究还发现，如果小白鼠早期较少接触微生物，而是在小白鼠成年后再让其更多地接触微生物，无法达到同早期接触微生物同样的效果，后天性的弥补不起作用。

研究人员认为，早期接触微生物能有效降低杀伤性T细胞的作用机理在于CXCL16（趋化性细胞因子家族中CXC亚族的第16个分子）—同炎症及杀伤性T细胞有的一种信号蛋白。实验发现，无菌环境下生长的小白鼠结肠及肺组织中CXCL16的表达要高于普通环境下培养的小白鼠。如果抑制CXCL 16的表达生成，杀伤性T细胞的数量及组织炎症感染均会得到有效减少。

科学家通过分析CXCL16的基因编码后发现，无菌环境下生长的小白鼠，其CXCL16基因有5个区域因DNA甲基化而高度表达。卡斯伯表示，甲基化促使CXCL16表达的增加，从而导致杀伤性T细胞数量也出现增长。

卡斯伯认为，如果未同某些细菌进行接触，甲基化会增加CXCL16的表达，并且zui终会导致杀伤性T细胞数量的增长，以及患炎症几率的增加。

尽管目前科学家还未弄清楚，是否儿童越早接触微生物将有利增强自身免疫系统也是出于同种机理，但此次研究的结果对于流行病学的研究具有重大意义。

慕尼黑大学儿童医院哮喘与过敏部门的主任穆蒂乌斯（Erika von Mutius）表示：“研究结果表明了微生物群的重要性，并且越早接触微生物群，对人体健康越有利。”

在儿童期及早接触微生物被认为有助于增强免疫系统，保护儿童免于罹患过敏症和哮喘，然而一直以来科学家们对于其发生的信号机制并不清楚。现在，研究人员在小鼠中揭示了这一机制，可用来说明接触微生物在哮喘和溃疡性结肠炎的发病中的作用。

在3月22日《科学》（Science）杂志上在线发表的一篇文章中，来自哈佛医学院的研究人员在小鼠中证实在生命早期接触微生物可以减少机体内一种称为稳定自然杀伤T细胞（（iNKT细胞）的细胞数量。这种iNKT细胞可以对抗感染，但也能攻击机体，引发诸如哮喘或炎症性肠病等大量的疾病。

该研究提供了“卫生学假说”的证据，该假说提出在一些发达地区，盛行利用抗生素和抗菌药物来减少儿童与微生物的接触，结果使得儿童自身免疫性疾病的发病率增加。

在这篇文章中，研究人员将实验小鼠分成了两组：一组小鼠是在无菌环境中培育的无菌（germ-free ，GF）小鼠，一组则是在正常实验室条件下培育的无特异性病原体（specific-pathogen-free）小鼠。他们诱导这些小鼠引发出哮喘或溃疡性结肠炎。研究人员发现GF小鼠肺中有更多数量的iNKT细胞，并引发了更严重的疾病症状，表明接触微生物在某种程度上影响了iNKT细胞水平，使得GF小鼠更易于罹患炎性疾病。研究还发现GF小鼠生命早期接触微生物不足，并不能通过在成年期接触更广泛的微生物来得到补偿。

为了找到能用于解释微生物接触影响的机制，研究人员将焦点放在了一种与炎症和iNKT细胞相关的信号蛋白CXCL16上。研究人员发现相比于正常小鼠，GF小鼠结肠和肺组织中的CXCL16表达水平较高，抑制CXCL16表达可降低这些组织中的iNKT细胞数量和炎症程度。

微生物和基因分析CXCL16编码基因表明GF小鼠中CXCL16过表达是由于基因上有5个位点发生了超甲基化。Kasper说：“我们借助几种可调控DNA甲基化作用的化合物证实超甲基化作用上调了CXCL16，导致了iNKT细胞水平增高。”

Kasper说这些研究结果揭示了一条信号通路：在不接触某些微生物的情况下，甲基化作用会增进CXCL16的表达，zui终提高iNKT细胞数量和炎症水平。

“有可能存在一些特殊的生物体及它们生成的分子影响了这一信号通路。这看起来像是在年龄非常小、非常小的时候就设置了自动调节装置，只是我们不知道是什么，”Kasper说。

德国慕尼黑大学儿童医院哮喘与过敏症学部主任Erika Von Mutiu 说：“目前尚不清楚是否在人类有相似的信号通路发挥作用，但是这些研究结果可作为流行病学研究的补充。它表明微生物组是非常重要的，接触的年龄是起决定性作用的”

（生物通：何嫱）

孩童时期暴露在细菌中被认为有助于增强免疫系统，从而保护儿童远离过敏症和哮喘，然而这一切背后的路径却一直没有搞清楚。如今，研究人员在小鼠中确认了一种机制，或许能够解释暴露于微生物在哮喘和溃疡性结肠炎——炎症性肠病的一种常见形式——的发展中所扮演的角色。

3月22日在线发表于《科学》杂志上的一项研究中，研究人员指出，幼鼠暴露在细菌中能够减少体内不变的自然杀伤T（iNKT）细胞的“库存”，这种细胞有助于抵抗感染，但也能够攻击人体，从而导致一系列疾病，例如哮喘和炎症性肠病。

这项研究支持了一种“卫生学假说”，即主张此类自体免疫疾病在发达国家更为普遍——这些地区倾向于用抗生素和抗菌药减少儿童在细菌中的暴露。

参与此项研究的美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院的微生物学家Dennis Kasper表示：“作为一个物种，我们并没有暴露在从前曾暴露过的相同的细菌当中。”

研究人员诱导两组小鼠——无菌（GF）小鼠和无特定病原体小鼠——患上了哮喘或溃疡性结肠炎。研究表明，GF小鼠在肺中有更多的iNKT细胞，并出现了更严重的病症，表明暴露在微生物中能够以某种方式影响iNKT细胞的水平，以及GF小鼠更容易受到炎症性疾病的影响。

这些研究还发现，年幼时缺乏暴露并不能通过在成年后将GF小鼠引入更广泛的微生物中得到补偿。

在寻找一种机制来解释暴露在微生物中所产生的影响时，研究人员锁定了CXCL16，这是一种与炎症及iNKT细胞相关的信号蛋白。与普通小鼠相比，CXCL16的表达在GF小鼠的结肠和肺组织中要更高，并且抑制这种表达减少了iNKT细胞的数量，以及炎症在这些组织中的程度。

对基因编码CXCL16进行的一项分析表明，这种基因的5个区域由于DNA甲基化而在GF小鼠中有超表达。“我们随后选取了能够控制DNA甲基化的不同化合物。”Kasper解释说，“甲基化上调了CXCL16，并且导致更高的iNKT细胞水平。”

Kasper说，这些研究结果表明了一条路径：没有暴露在某些微生物中——甲基化增加CXCL16的表达——zui终增加iNKT细胞数量和炎症。

Kasper指出：“或许一些特殊生物体以及由这些生物体产生的分子会影响这一路径。就像是有什么东西在非常早的阶段设定了一台自动调温器，但我们却不知道它到底是什么。”

德国慕尼黑大学儿童医院哮喘和过敏科主任Erika Von Mutius表示，尽管现在还不清楚类似的路径是否也在人类中奏效，但这项研究成果“补充了我们在流行病学中看到的一些现象”。Mutius说：“它支持了微生物是非常重要的，以及暴露的年龄是决定性的想法。”（来源：中国科学报 赵路）