2024年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位杰出的科学家——Victor Ambros和Gary Ruvkun，以表彰他们对microRNA（miRNA）及其在基因调控中的开创性发现。1993年，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 在研究秀丽隐杆线虫（C. elegans）时发现了miRNA，这一发现标志着基因调控研究的重大突破。通过他们的工作，科学家们揭示了miRNA能够通过与特定的信使RNA （mRNA）结合来调控基因表达。这一发现不仅改变了当时人们对基因调控的传统认知，也为后续的基因调控和疾病机制研究提供了至关重要的线索。尤其是在如何利用miRNA调控基因表达，开发新型治疗方案上发挥了至关重要的作用。这也为miRNA在癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等领域的临床应用奠定了理论基础。
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什么是microRNA？
microRNA（miRNA）是一类长度约为20-25个核苷酸的非编码小RNA分子，能够通过与靶基因的mRNA结合，抑制其转录后的基因表达。这一机制可以调控广泛的生物学过程，包括细胞分化、增殖、凋亡等，因此在发育、癌症、心血管疾病和神经退行性疾病中都发挥着重要作用。自从miRNA的发现以来，它们在基因调控中的关键作用引发了极大的研究兴趣。
miRNA的产生与调控机制【1】
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miRNA在基因治疗中的应用
在基因治疗领域，miRNA 作为天然的基因调控因子，已经显示出广泛的潜力。目前，miRNA 在基因治疗中的应用主要集中在以下几个方面：
1. 癌症治疗
miRNA 参与了多种癌症的发生和发展。由于许多癌症中，特定的microRNA表达水平异常，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）中miR-15和miR-16的缺失。这些miRNA的缺失被认为是CLL发展的关键原因【2】。科学家正在研究利用miRNA来恢复正常基因表达，阻止肿瘤生长。例如，一些肿瘤抑制性miRNA可以通过基因治疗手段被重新引入肿瘤细胞，抑制癌细胞的增殖和转移。另一方面，一些促进肿瘤发生的miRNA可以被特异性抑制，以降低其致病作用。
2. 心血管疾病
在心血管疾病的治疗中，miRNA的应用前景同样受到广泛关注。例如，miRNA-21 参与了心脏纤维化的调控，抑制该miRNA 可以减缓心脏病的进展【3】。通过调控与心脏功能相关的miRNA，有望开发出更具针对性的治疗方案，修复受损心脏组织。
3. 神经退行性疾病
在帕金森病、阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病中，miRNA的表达往往异常。研究表明，特定miRNA能够调节神经元的存活与再生，一系列miRNA的功能失调与β-淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、突触功能障碍以及AD神经元自噬/凋亡等现象相关，这些miRNA有作AD生物标记物的潜力【4】，如通过基因治疗手段操控这些miRNA，可能为神经系统疾病的治疗提供新思路。
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miRNA基因治疗中的递送挑战
尽管miRNA在基因治疗中展现了广泛的潜力，但其有效递送仍然是主要挑战之一。miRNA 需要被稳定、高效地递送到目标细胞中，而不会在血液或体内其他环境中降解。为了解决这个问题，科学家们正在研究各种递送技术，包括脂质体、聚合物纳米颗粒、外泌体等。纳米颗粒作为药物递送载体，因其尺寸小、可修饰性强、靶向性好等优点，成为一种具有前景的递送方式。
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miRNA在基因治疗中的前景
1. 个性化医疗
外泌体等细胞外囊泡携带蛋白质、脂质、RNA等生物分子，在调控基因表达，在肿瘤、免疫调节和神经系统疾病中具有重要作用，而其中携带的miRNA在细胞通讯中扮演了重要角色，尤其是在肿瘤微环境中。miRNA可以反映细胞的具体状态，因此可作为疾病的生物标志物，用于诊断和个性化治疗。通过对患者体液中外泌体分离纯化以及分析、表征，基于患者miRNA表达谱的变化，医生可以为其制定针对性的治疗方案，这为精准诊断提供了新工具，有助于临床医生快速做出针对性的治疗决策。
2. 纳米颗粒递送
miRNA 作为基因调控的天然工具，被认为是基因治疗中具有潜力的分子之一。将特定的mRNA封装在纳米颗粒等递送系统中，能够确保其在体内稳定传输，并有效到达目标细胞。例如，在癌症治疗中，通过递送miRNA抑制肿瘤生长，或者恢复正常细胞功能。通过与纳米技术的结合，药物递送系统能够显著提高miRNA的靶向性和药效。纳米颗粒表征可以帮助对这些纳米颗粒载体进行详细分析，从而提高治疗的精确性和效果，如基于RPS技术原理的NanoCoulter纳米颗粒分析系统，能够精确表征细胞外囊泡、脂质体、LNPs等这些纳米级载体的大小、浓度和电位，确保每批载体的均一性和稳定性【5,6,7】。
3. 联合疗法
miRNA与其他疗法，如化疗、免疫治疗等的联合使用，可能会增强治疗效果。例如，通过调控免疫反应或抑制肿瘤增殖，提高化疗药物的敏感性，进而增加疗效。
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结语
miRNA在基因治疗中具有巨大的潜力，它的发现和应用为精准医学带来了新的机遇。尽管目前还面临递送和治疗稳定性等挑战，但随着技术的进步和深入研究，miRNA在未来个性化医疗中的应用前景无疑是光明的。
