【Biorbyt文献】IF=10.1 “非典型畸胎样横纹肌样瘤”的遗传依赖性

原创 Biorbyt 英国biorbyt

非典型畸胎样横纹肌样瘤（ATRT）是一种高度恶性的胚胎性脑肿瘤，在婴儿出生后*一年内发生的所有中枢神经系统肿瘤中占比高达50%。ATRT主要发生在婴儿和幼儿中，也有成人病例的零星报道。SMARCB1的功能丧失性变异，以及较为罕见的SMARCA4功能丧失性变异，可作为诊断的分子标志物。这两种SWI/SNF染色质重塑复合体成分的变异表明，表观遗传失调在ATRT的发生和发展中起着重要作用。

然而，从临床角度来看，肿瘤抑制基因（即SMARCB1）的丧失不能直接作为治疗药物的靶点。传统的下一代测序研究并未检测到任何可成药的癌基因中存在重复性遗传变异。尽管ATRT在遗传层面上具有高度一致性，但它们却表现出显著的表观遗传和转录异质性。事实上，目前主要基于DNA甲基化模式将ATRT分为三种分子亚型：ATRT-SHH（原第1组）、ATRT-TYR（第2A组）和ATRT-MYC（第2B组）。此外，也有研究建议对亚型进行进一步细分，并提议将SMARCA4突变的病例归入另一组。尽管这些不同的分子特征与不同的临床特征（如患者年龄、肿瘤位置）相关，但它们目前尚不能作为分子驱动治疗策略的预测标志物。因此，需要采用新方法揭示ATRT中潜在的药物漏洞。

为了弥补这一研究空白，全基因组扰动筛选成为了一种强大的方法学手段，能够在单个基因层面上剖析癌细胞中的遗传依赖性、环境依赖性功能网络和化学遗传相互作用。特别是，基于短发夹RNA（shRNA）或CRISPR-Cas9技术的功能丧失策略已被广泛应用于多种癌症类型中，以揭示遗传依赖性，这些依赖性可能为发现和优先确定治疗靶点提供基础。这种方法在基因组相对稳定且可靶向遗传变异数量较少的恶性肿瘤（包括非典型畸胎样横纹肌样瘤ATRT）中可能特别有用。

今天，和大家分享一篇biorbyt的产品文献，德国Ghazaleh Tabatabai团队2024年在国际*威期刊《Genome biology》（IF=10.1）上发表了题为“Functional screening reveals genetic dependencies and diverging cell cycle control in atypical teratoid rhabdoid tumors”的文献，他们采用全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选，揭示了非典型畸胎样横纹肌样肿瘤的遗传依赖性和分化的细胞周期控制。

文献赏析

文章名称：

Functional screening reveals genetic dependencies and diverging cell cycle control in atypical teratoid rhabdoid tumors

文章作者：

Daniel J Merk, Foteini Tsiami, Sophie Hirsch, Bianca Walter, Lara A Haeusser, Jens D Maile, Aaron Stahl, Mohamed A Jarboui, Anna Lechado-Terradas, Franziska Klose, Sepideh Babaei, Jakob Admard, Nicolas Casadei, Cristiana Roggia, Michael Spohn, Jens Schittenhelm, Stephan Singer, Ulrich Schüller, Federica Piccioni, Nicole S Persky, Manfred Claassen, Marcos Tatagiba, Philipp J Kahle, David E Root, Markus Templin, Ghazaleh Tabatabai

文章摘要：

背景：非典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）是一种无法*愈的儿童高级别脑肿瘤。尽管已进行了大量研究，但根据当前既定的治疗方案，ATRT患者的预后仍然很差。虽然迫切需要新的治疗策略，但分子驱动治疗概念的提出是一个挑战，主要是因为缺乏可操作的遗传改变。

结果：本研究采用功能基因组学方法鉴定ATRT的遗传依赖性，使用功能指导的小分子药物库验证所选靶点，并观察到在ATRT细胞中具有优先活性，且不具有亚组特异性选择性。其中，CDK4/6抑制剂是*有*的药物之一，由于ATRT细胞对CDK4或CDK6具有互斥依赖性，因此显示出抗肿瘤功效。化学遗传相互作用筛选揭示了一系列广泛的G1期细胞周期调节因子，它们能够不同程度地促进细胞周期进展并调节ATRT细胞对CDK4/6抑制的反应。在这方面，我们发现泛素连接酶底物受体AMBRA1通过调节包括极光激酶在内的有丝分裂关键成分，作为细胞周期进展的情境特异性抑制剂。

结论：本研究提供了ATRT中遗传和化学依赖性的全面资源，这将为这种肿瘤实体的新型靶向疗法的进一步临床前评估提供信息。此外，本研究还揭示了一种*特的细胞周期抑制机制，这是AMBRA1肿瘤抑制功能的基础。