【Biorbyt科研专题】细胞焦亡的信号通路

机体在细胞增殖和细胞死亡之间保持动态平衡，细胞死亡通常分为“非程序性细胞死亡”和“程序性细胞死亡（PCD）”。“细胞焦亡”是一种炎症性程序性细胞死亡。

不同于另一种程序性细胞死亡—“细胞凋亡”，凋亡细胞具有完整的膜，伴随着细胞收缩。而“细胞焦亡”的特征是细胞膜孔形成、膜破裂、细胞肿胀和细胞内容物释放。细胞死亡过程中释放的因子，如白细胞介素-1β （IL-1β）和白细胞介素-18 （IL-18），会放大炎症作用并激活免疫反应。

细胞焦亡的信号通路

尽管焦亡已经被提出很长时间，但直到 2015 年发现和鉴定 gasdermin D （GSDMD）蛋白后，才发现了其潜在机制。

研究发现，caspase-1 裂解 GSDMD 导致其 N 末端结构域（GSDMD-NT）释放，然后在细胞膜上形成孔，从而证明 GSDMD 是细胞焦亡的中心执行者。除 GSDMD 外，gasdermin 家族还包括其他 5 个成员。人 gasdermin 家族包括 GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME/DFNA5 和 PVJK/DFNB59。

所有 gasdermin 都有两个保守结构域，一个 N 末端效应结构域和一个 C 末端抑制结构域。通常，C 端的结合会抑制 N 端的成孔活性。在大量微生物或其他刺激存在下，gasdermin 被活性 caspase 或颗粒酶裂解以释放 N 末端结构域，该结构域在膜中形成大孔以释放细胞内容物并执行焦亡。

目前，已确定的诱导焦亡的主要四种不同的信号通路，如下：

不同焦亡途径的示意图

（A）经典炎性小体通路：

在经典途径中，如病毒、细菌、毒素、ATP 或 ROS等刺激炎性小体，然后激活 caspase-1 。活性 caspase-1 不仅裂解失活的 IL-1β 和 IL-18 前体，还裂解 GSDMD 以释放 GSDMD-NT 以形成孔，最终导致炎症反应和焦亡。

经典的炎性小体途径介导的细胞焦亡主要发生在“免疫细胞”中，是宿主抵御病原体感染的机制。

（B）非经典炎性小体通路：

来自革兰氏阴性菌的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活 caspase-4/5/11，通过裂解 GSDMD 触发细胞焦亡。

（C）凋亡caspase介导的焦亡通路：

可通过 caspase-3/GSDME、caspase-8/GSDMC、caspase-6/GSDMB 等机制参与。

化疗药物可诱导 caspase-3 介导的细胞凋亡，如果靶细胞表达 GSDME，则激活的 caspase-3 可裂解 GSDME 诱导细胞焦亡；

在 caspase-8 介导的通路中，耶尔森菌感染期间，通过抑制 TGF β激活激酶 1 （TAK1 ）会诱导 caspase-8 激活，从而裂解 GSDMD，从而导致焦亡。此外，在缺氧条件下，PD-L1 转移到细胞核并与 p-Stat3 一起调节 GSDMC 的转录，导致 TNFα 激活的 caspase-8 后细胞凋亡转化为焦亡。

（D）颗粒酶介导的途径：

颗粒酶 A （GZMA）是颗粒酶家族中*丰富的丝氨酸蛋白酶，传统上被认为是细胞死亡的介质。

该途径中，源自细胞毒性淋巴细胞的 GZMA 或 GZMB 可以分别裂解 GSDMB 或 GSDME 以进行孔形成和焦亡。

GzmB 快速激活靶细胞中的 caspase-3，然后 GSDME- 被激活，引起广泛的焦亡。同时，细胞毒性淋巴细胞中的 GzmA 和 GzmB 通过穿孔素进入靶细胞并诱导细胞焦亡。GzmA 水解 GSDMB，GzmB 直接激活 GSDME。

颗粒酶介导的癌细胞焦亡可能会放大肿瘤微环境中的炎症反应，从而募集更多的免疫细胞进行“抗肿瘤免疫”。

“细胞焦亡”检测的热门靶点

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