Science揭示细胞信号反应调控机制

在其生存的每一分钟内，活细胞都必须对从环境温度到周围环境化学组成等无数的信息做出评估和分析。有时候，这些输入信息会导致细胞改变其功能机制，而另一些时候，这些信息或许不会造成细胞活性发生可以测量得到的变化。

现在，来自霍华德休斯医学研究所的研究人员在新研究中揭示了细胞中的一个单分子如何调节自身对不同强度输入信号做出反应的机制。这是在了解不同的情形下细胞行为差异机制方面取得的一个重要进展。研究论文发布在1月25日的《科学》（Science）杂志上。

新研究的、哈佛大学霍华德休斯医学研究所研究人员Erin K. O'Shea说：“通常只有分子群或人工设备才具有这样的信息处理能力。在这里，我们惊讶地发现单个分子就已经进化到具备这样的能力。”O'Shea主要从事转录因子研究。*，细胞是通过将转录因子移进或移出细胞核来对其进行控制的。当转录因子进入到细胞核中时，它们可以对相关基因起作用，开启或是关闭这些基因。O'Shea过去曾发现一些转录因子穿梭进出细胞核受到磷酸化与去磷酸化作用的控制。O'Shea实验室小组正在研究的是酵母细胞中的转录因子2，它可以帮助细胞对压力做出适当反应。为了研究2对于热、紫外线或有毒化学物质等压力的反应，研究人员选择性控制了PKA。PKA是一种可使2磷酸化的蛋白。转录因子对于磷酸化和去磷酸化的反应通常有强度依赖性：如果传递的信号较强，细胞通常就会做出较强的反应。当研究人员传送一种强有力的振荡信号*失活PKA时，研究人员观察到2活性随PKA信号而变化。

O'Shea 说：“然而当我们施以周期性的弱信号时，它几乎被*过滤掉；细胞不产生反应。我们想知道细胞是如何能够对强有力的周期信号做出反应，而忽视掉较弱的周期性信号的。”

研究小组开始研究每种情况下2分子之间的差异。他们发现2有两个不同的磷酸化位点，一个可以减慢2进入细胞核，另一个则能刺激2出核。但这两个位点并非同等磷酸化。当给予弱PKA抑制信号时，会优先磷酸化输入位点，2只会非常缓慢地进入细胞核。因此，当施以弱信号时，不会有太多的2进入到细胞核中，从而能有效过滤掉微弱信号。只有当传递更强的信号使得PKA*失活时，2根本不发生磷酸化，它才会快速进入细胞核中，在那里聚集，开启基因。
“会产生什么样的一种情况，这取决于输入信息的强度，它可以造成不同的基因激活方式，” O'Shea说。

当PKA抑制信号较弱时，2在细胞核中短时停留，会导致一些基因激活。而另一些基因只会在较强的信号中当2冲入细胞核之时才会激活，这需要失活较多的PKA。如果其他的转录因子也具有这种信号过滤机制，那么就可以解释有限数量的转录因子是如何能够产生极其复杂的基因模式的。
现在科学家们已经知道了2的两个不同的磷酸化位点如何发挥功能控制核输入及输出信号的机制，他们就能够利用这一信息来设计人工转录因子，控制它们进出细胞核的速度，有效控制它们对于信号的反应，调控基因表达。O'Shea 说：“这些位点是非常模块化的。因此不难想象如何将它们从一个蛋白中切下，将它们添加到另外一个蛋白中。”她的实验室下一步计划了解这一过滤机制适应于其他转录因子的普遍性，以及其他信号通路将信号反馈至系统的机制。