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2013/6/25 22:35:23
动物实验表明OPG可以通过抑制破骨细胞而逆转骨质疏松，还可通过抑制破骨细胞的生成进而预防骨骼浸润、关节炎和血管钙化。由于体内OPG-RANKL-RANK系统作用广泛，其调控作用还可存在于骨重建、免疫系统及其它未知领域，因而以其为基础的药物作用缺乏骨组织特异性。并且此类药物的效果及毒副作用还需进一步研究及观察。
2. Wnt/β2连环蛋白通路
Wnt信号通路在细胞生长、分化、行使功能、凋亡等方面发挥重要作用，该通路通过一系列机制促进骨形成。Wnt可抑制间充质干细胞向脂细胞、软骨细胞等方向分化，而促进其向成骨细胞分化，并促进成骨细胞增殖、抑制成骨细胞凋亡、促进其矿化活性。通过增加OPG/RANKL比例，β-catenin可抑制破骨细胞的发生。如图2所示，有几个潜在的靶点（图中用Ⅰ-Ⅴ标出）可刺激Wnt/β2连环蛋白通路，促进骨形成，从而可用于骨质疏松的治疗。①抑制sFRPs及WIF-1，解除其对Wnt的抑制。已有研究发现，Sfrp1–/–鼠骨形成增加，而无其它明显表型异常。②抑制DKK及硬化蛋白（Sclerostin）家族，从而使更多的LRP5可用于活化Wnt通路。③卷曲受体（Frizzled receptor）是G蛋白耦联受体家族成员，可筛选出一些小分子药物与其结合，促进其活化。但目前对于卷曲受体的了解很少。④抑制GSK3，从而解除β2连环蛋白的磷酸化及降解。如氯化锂（LiCl）为GSK3β的抑制剂，使用4周可在C57BL/6鼠显著增加骨形成率及成骨数量。⑤β2连环蛋白的降解通过泛素/蛋白酶通路介导，抑制这些酶可能增加骨形成，但针对此靶点的治疗可能缺乏骨骼特异性。
图2.Wnt/β-catenin 信号通路的构成。（Ⅰ-Ⅴ为潜在的药物作用靶点）
已知Dkk1，Dkk-2，及Dkk-4可在生理或者功能上与LRP5/6相互作用，影响Wnt信号。Yaccoby S等发现单克隆中和抗体抗DDK1治疗可减少多发性骨髓瘤鼠模型中的溶骨性骨吸收，增加骨形成。而抗DKK1治疗也可在非骨髓瘤鼠显著地增加股骨骨密度。故DKKs是骨质疏松症有力的治疗靶点。
硬化蛋白是SOST基因的产物，属于糖蛋白DAN家族，由骨细胞特异性表达，可抑制BMP诱导的成骨细胞增殖及异位骨形成。此外，硬化蛋白可通过与LRP5/6结合而抑制Wnt/β2连环蛋白通路。因此针对硬化蛋白的阻滞治疗具有良好的应用前景。
3.其它新型药物
（1）雷奈酸锶（Strontium ranelate，SR）
雷奈酸锶是由有机酸及两个稳定的Sr原子组成。体外及体内试验发现其有明显的抗骨质疏松、减少骨折的作用。目前认为SR具有促进骨形成和抑制破骨细胞骨吸收双重作用。SR可能通过CaR依赖的方式增加成骨细胞前体细胞的复制、成骨细胞的分化成熟、Ⅰ型胶原的合成和骨基质的矿化。
（2）Src抑制剂
c-Src是一种原癌基因，涉及到许多肿瘤的发生及转移过程。它所表达的非受体Src酪氨酸激酶在骨稳态中发挥关键作用，其为破骨细胞活化所必需并且可对成骨细胞活化进行负调控。而抑制或者敲除c-Src基因可损害破骨细胞功能，抑制骨吸收。
组织蛋白酶K（Cathepsin K）抑制剂
人类半胱氨酸蛋白酶属于木瓜蛋白酶家族，是肌肉骨骼疾病潜在的药物治疗靶点。目前的研究主要集中于组织蛋白酶S和组织蛋白酶K。前者主要表达于免疫细胞，而后者主要表达于能有效降解细胞外基质蛋白的细胞，特别是破骨细胞，为破骨细胞降解骨基质、行使骨吸收功能所必需。
（3）他汀类药物
多项研究发现此类药物对于骨代谢也有一定作用。现有的体外和一些动物试验表明他汀类可通过增加BMP-2介导的成骨细胞表达而增加骨量。Ahn KS等发现辛伐他汀可通过调节NF-kappaB通路，减少RANKL而抑制破骨细胞发生。大量证据表明他汀类在体内、体外均有显著的促进骨合成的效应。
总之，近年来随着基础研究的进展，一些促进骨合成/抑制骨吸收的新的药物靶点陆续被发现，而如何进一步提高这些药物的骨组织选择性，从而增强疗效及减少毒副作用则成为值得探索的主要问题。相信随着相关领域研究的深入开展，骨质疏松的药物治疗一定会有更大的突破。
