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171811 CDMBI二糖连接子FUSHIMI聚糖糖链噁唑啉
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- 171811
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抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates,adcs)由抗体、细胞毒素和连接子三部分组成，通过抗体将细胞毒素输送到肿瘤组织，实现毒素的靶向输送，从而发挥抗肿瘤活性。前期adcs药物主要采用随机偶联方式，将细胞毒素偶联到抗体中丰度较高的(lys)或 (cys)上，这种方式形成的ADCS的毒素偶联位点及数量不均一，具有较差的体内稳定性、药效和药代性质，且治疗窗口窄。定点ADCS可以解决上述问题，目前制备定点ADCS所使用的主流的定点偶联技术包括thiomab技术、非天然氨基酸插入技术、酶催化技术及糖链定点偶联技术等，每种技术各有其特点。
糖链定点偶联技术是基于糖链定点adcs化合物通过糖链定点偶联技术制备获得，其细胞毒素定点修饰在抗体 fc结构域n297位糖基化位点。目前，体外抗体糖基化位点修饰方法主要包括糖基转移酶技术和糖苷内切酶技术。
我司提供CDMBI二糖连接子FUSHIMI聚糖糖链噁唑啉就是该项技术的关键材料
现有的糖基转移酶技术和糖苷内切酶技术都可以获得相比随机偶联更均一的ADC化合物，但都存在各自的问题。在糖基转移酶技术中，需要合成带cmp或udp活化形式的糖底物，且糖基转移酶往往具有较弱的催化活性，使反应时间较长，制备效率和成本难以控制。而糖苷内切酶技术中所使用的的寡糖底物获取也比较困难，通过半合成修饰手段需要从鸡蛋黄中提取，纯化步骤复杂，而全合成手段难度更高。无论是糖基转移酶还是糖苷内切酶手段，都涉及多个酶及多步反应，在药效及生产中均存在一定的局限性，同时不利于抗体的稳定性，且这两种手段现有的技术都高度依赖于生物正交反应来实现毒素在抗体糖基化位点的修饰，这些限制了糖链定点ADCS药物的研发。
通过糖合酶催化的糖基化步骤依赖于供体聚糖化学活化为恶唑啉，恶唑啉模仿酶活化的中间体。最初，恶唑啉的形成是在二氯乙烷中的全乙酰化聚糖上与溴三甲基硅烷(TMSBr)和BF3Et2O在2，4，6-氯丁的存在下进行的；用甲醇中催化量的MeONa对活化物种进行脱保护(Umekawa等人，2008；Huang等人，2009)。Shoda等人改变了这一程序，他们开发并优化了使用2-氯-1，3-二甲基-1H-咪唑鎓氯化物(DMC，7)作为脱水剂形成恶唑啉的一步合成策略(方案1)(Noguchi等人，2009)。Fairbanks最近的一篇综述强调了DMC在碳水化合物领域的实用性和重要性，因为它能够在不需要任何保护基化学的情况下选择性激活未保护碳水化合物的异头中心(Fairbanks，2021)。Shoda随后进一步开发了2-氯-1,3-二甲基-1H-苯并咪唑-3-氯化铵(CDMBI，8)；基于CDMBI的恶唑啉的形成被认为是更有利的，因为副产物1，3-二甲基-1H-苯并咪唑-3-鎓(DMBI，9)由于高疏水性而在反应完成时沉淀，并且可以容易地通过过滤去除；含有恶唑啉的滤液适用于直接添加到糖苷合成酶催化的反应中，而无需进一步纯化(Noguchi等人，2012)。
具体操作途径参照如下
CDMBI二糖连接子FUSHIMI聚糖糖链噁唑啉作为其中个材料，至关重要。
可参考相关文献。
