抗衰老全新靶点，抑制IL-11通路可延长哺乳动物寿命
时间：2024-08-15 阅读：711
IL11是IL6细胞因子家族的一种多功能细胞因子，除IL6外，还包括白血病抑制因子(LIF)、抑癌素M (OSM)、纤毛神经营养因子(CNTF)、心肌营养因子-1 (CT-1)、心肌细胞因子样细胞因子(CLC)、神经生成素(NPN/CT-2)、IL-27和IL-31。
IL-11是由多种不同的细胞类型产生的，并且具有广泛的活性，包括刺激血小板生成和红细胞生成的能力，促进巨核细胞的产生、分化和成熟，并与其他造血生长因子协同作用。IL-11也被证明具有免疫调节功能，如调节巨噬细胞的分化和功能，诱导CD4+ T细胞的Th2和/或Th17极化，刺激B细胞IgG的产生，保护内皮细胞免受炎症相关损伤。此外，它还能调节神经发生，促进破骨细胞发育，抑制脂肪生成，调节上皮细胞增殖和凋亡。
信号通路
IL-11主要通过JAK/STAT3、Ras/Raf/MAPK和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/Akt)三条下游信号通路调控细胞功能。
JAK/STAT信号通路是IL-11广为人知的下游信号通路。IL-11信号转导涉及GP130，由STAT3的激活和相对低水平的STAT1介导。在IL-11与其受体结合后，JAK与适配蛋白形成复合物。STATs随后被酪氨酸磷酸化，导致其二聚化并与受体复合物分离。活化的JAK激酶可导致酪氨酸磷酸化和STAT家族转录因子的刺激。IL-11可诱导酪氨酸磷酸化STAT3和STAT1，但后者在较高浓度下以剂量依赖性的方式发生。STAT在特定酪氨酸残基上被JAK磷酸化，并且STAT同二聚体和异二聚体通过SH2结构域对接。磷酸化的STATs二聚化，转运到细胞核中，并触发靶基因的转录调节。
IL-11及其受体IL-11R在成纤维细胞中的信号通路通过非典型的ERK依赖性自分泌信号驱动纤维原性蛋白合成。高浓度的rhIL-11可促进活性GTP结合形式Ras的形成，从而促进Raf激酶的激活，进而使MEK激酶磷酸化，导致MAPK激活并随后调控细胞内靶点。
IL-11也激活PI3K/AKT通路，不依赖于gp130的酪氨酸磷酸化。这种机制是IL-11和IL-6共有的。IL-11通过激活PI3K、Akt和AP-1信号通路上调MMP-13的表达，进而增强MMP-13诱导的肿瘤转移。因此，IL-11通过PI3K/Akt通路参与肿瘤发生。
药物研发进展
2024年7月18日，新加坡国立大学医学院的研究团队在 Nature 期刊发表了研究促炎蛋白IL-11的促衰老效应论文。抑制IL-11能显著改善老年小鼠的健康寿命，延缓衰老，使哺乳动物的中位寿命延长24.9%左右。2019年，勃林格殷格翰收购了Enleofen的治疗平台，于去年启动了IL-11抗体BI 765423的一期临床。2024年6月份，美国生物科技公司Lassen Therapeutics获得3100万美元的A轮融资，用于开发IL-11抗体药物。
科佰生物
为助力IL11靶点药物研发，南京科佰开发了IL11 Effector Reporter Cell报告基因细胞筛选模型。部分细胞产品验证结果如下：
IL11 Effector Reporter Cell CBP74114
Figure 3. Dose Response of Recombinant Human IL-11 Protein in IL11 Effector Reporter Cell(C12).
Figure 4. Inhibition of rhIL11 induced Reporter Activity by IL11 Neutralization Ab in IL11 Effector Reporter Cell(C12).